帕博西尼(palbociclib)和后續療法的模式和治療結果

　　細胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6 抑制劑現在是激素受體陽性 (HR+)、HER2 陰性轉移性乳腺癌 (MBC) 的標準治療方法。然而，缺乏關于它們與其他可用藥物的最佳排序的指南。本研究旨在在現實環境中檢查帕博西尼（palbociclib）和后續療法的醫師實踐模式和治療結果。

　　方法：

　　對 2015 年 2 月至 2017 年 8 月期間在 Siteman 癌癥中心接受帕博西尼（palbociclib）的連續 MBC 患者進行了回顧性圖表審查。Kaplan-Meier 方法用于生成事件時間曲線并估計中位無進展生存期 (mPFS)。對數秩檢驗用于比較差異。

　　結果：

　　納入了 200 名患者，中位年齡為 59.4 歲，隨訪時間為 19.5 個月。帕博西尼（palbociclib）最常與來曲唑聯合使用（73.5%），其次是氟維司群（25%）、阿那曲唑（1%）和他莫昔芬（0.5%）。大多數患者在內分泌耐藥環境中接受了 palbociclib（在一線、二線和后續線環境中分別為 n = 42、n = 50 和 n = 108），接受帕博西尼（palbociclib）作為第一線治療的患者比例- 或近幾個月二線治療增加（p=0.0428）。一線、二線和后續治療中使用 palbociclib 的 mPFS 分別為 20.7、12.8 和 4.0 個月（p<0.0001）。3/4 級中性粒細胞減少癥 (41.5%) 和劑量減少 (29%) 的發生率與文獻報告相當。在使用帕博西尼進展的患者中（n=104），最常見的下線治療是卡培他濱（n=21），其次是艾日布林（n=16）、白蛋白結合型紫杉醇（n=15）和依西美坦加依維莫司（n=12）。在第一線、第二線和后續線 palbociclib 后，激素治療或聯合治療 (n=32) 的 mPFS 分別為 17.0、9.3 和 4.2 個月 (p=0.04)�；�療后的 mPFS (n=70) 未達到，分別在一線 palbociclib、二線和后續線 palbociclib 后 4.7、4.1 個月 (p=0.56)。

　　結論：

　　帕博西尼（palbociclib）在實際實踐中對 HR+HER2− MBC 有效。在帕博西尼進展后，激素治療或與靶向藥物的組合仍然是一種有效的選擇。

　　與單獨使用激素治療相比，帕博西尼（palbociclib）聯合激素治療可顯著改善晚期 HR + HER2- 乳腺癌患者的 PFS，導致 FDA 于 2015 年 2 月批準帕博西尼聯合芳香酶抑制劑（作為一線治療）和氟維司群（ 2017 年 3 月，用于內分泌耐藥疾�。�。從那時起，包括 ribociclib 和 abemaciclib 在內的另外兩種 CDK4/6 抑制劑已根據隨機 III 期試驗的結果獲得 FDA 批準。隨著 CDK4/6 抑制劑正在成為晚期 HR+ HER2- 乳腺癌患者的護理標準，在現實世界環境中評估其對臨床實踐的影響的臨床需求尚未得到滿足。

　　在這項回顧性單一機構研究中，當在一線、二線和三線或以上環境中給藥時，帕博西尼（palbociclib）聯合激素治療分別導致 20.7、12.8 和 4 個月的 mPFS。該數據與 PALOMA 2（一線）試驗中 24.8 個月的 mPFS、PALOMA 3（內分泌耐藥環境）試驗中的 9.5 個月以及使用 palbociclib 和聯合治療的HR+HER2-MBC的 4.8 個月的 mPFS 相當荷爾蒙療法。這些數據證實了帕博西尼在應用環境中的功效。有趣的是，很大一部分患者在三線或以上接受了 palbociclib，這與其他兩項檢查真實世界帕博西尼實踐模式的回顧性研究一致。這可能反映了對已經接受晚期疾病治療的現有患者的帕博西尼處方。最近幾個月，更多患者在一線環境中開始使用帕博西尼，而在三線環境中或之后的患者更少。在這項研究中，我們沒有觀察到任何意外的 AE。臨床上顯著的非血液學不良事件并不常見。在我們的大約 40% 的患者中觀察到的中性粒細胞減少的最大等級為 3 級和 4 級，29% 的患者發生劑量減少，這與之前的 III 期研究結果相當。

　　CDK4/6抑制劑已成為治療晚期激素受體陽性乳腺癌不可或缺的組成部分。然而，CDK4/6 抑制劑進展后的最佳治療尚不清楚，文獻中也沒有關于各種治療策略療效的數據。在本研究中，104 例接受后續治療的患者中，70 例（70%）接受了化療，32 例（30%）接受了激素治療或激素聯合治療。接受化療的患者比例較高可能是后期使用 palbociclib 治療的反映。盡管如此，激素治療或組合是有效的，在一線 (n=7)、二線 (n=9) 和三線/超越（n = 16），分別。在本研究中觀察到的激素療法和激素療法組合的功效為實踐提供了保證，并支持它們在 CDK4/6 抑制劑進展后的使用。由于患者異質性和選擇偏倚，無法對激素治療和化療的療效進行比較。

　　在帕博西尼（palbociclib）進展后給予的激素治療或激素組合中，最常開具依西美坦和依維莫司。mPFS 為 4.9 個月，與 BOLERO 2 試驗中依西美坦和依維莫司聯合用藥的 7.8 個月相比相對較短。然而，在這項不同于 BOLOERO 2 試驗的回顧性研究中，大多數患者在三線設置之外接受了這種組合，其療效可能被低估了。此外，臨床前研究表明，PI3K 通路信號傳導的上調是激素治療和CDK4/6抑制的抗性機制并且 PI3K/PDK1 通路抑制對 CDK4/6 抑制劑耐藥具有抗腫瘤活性。更大的樣本量和前瞻性研究對于更精確地估計 PFS 和在 CDK4/6 抑制劑耐藥情況下 mTOR 抑制劑的反應預測因子是必要的。

　　據我們所知，這是第一項回顧性研究，檢查了開具 CDK4/6 抑制劑帕博西尼（palbociclib）和后續治療方案的應用實踐模式及其在患者使用 palbociclib 進展后的生存結果。mPFS 和安全性概況與先前研究中觀察到的相當。我們還觀察到，在最近的一段時間內，更多的患者開始接受一線治療。在 palbociclib 進展后開出的廣泛治療方案中，卡培他濱以及依西美坦和依維莫司的組合是最常見的。盡管我們機構的實踐模式可能無法推廣到其他機構，并且少數患者接受了非標準方法，例如在進展后繼續抑制 CDK4/6，該研究證實了 CDK4/6 抑制劑的功效和后續激素治療或與 mTOR 抑制聯合使用的活性。在晚期 HR+ 乳腺癌的臨床和分子異質性背景下，未來的臨床試驗為各種治療方案的理想排序提供信息是有必要的。

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