改善腫瘤和移植患者飛尼妥/依維莫司劑量的藥理學原理

　　依維莫司（商品名：飛尼妥）是雷帕霉素抑制劑類哺乳動物靶點藥物，用于免疫抑制劑和腫瘤適應癥。我們假設存在改進劑量的空間，因為無鈣調神經磷酸酶方案中的最佳免疫抑制劑量尚不清楚，而且針對腫瘤適應癥的每日一次給藥方案通常與限制治療的毒性有關。

　　方法

　　我們開發了飛尼妥/依維莫司在癌癥和移植患者中的機械群體藥代動力學模型，并探索了替代給藥方案。

　　結果

　　我們發現該制劑不影響生物利用度，并且每天使用 >20 mg 潑尼松龍會增加依維莫司的清除率。在移植患者中，批準的 0.75-1 mg 每日兩次 (BID) 劑量會導致亞治療谷水平 (<6 μg l–1)，因此需要更高的起始劑量 2.25-3 mg BID。

　　結論

　　對于腫瘤適應癥，我們的結果鼓勵對飛尼妥/依維莫司 3.75 mg BID 給藥的安全性優越性和療效非劣效性進行調查。

　　我們首次描述了獨立于其適應癥的飛尼妥/依維莫司群體 PK。在我們的分析中，我們沒有發現配方對生物利用度有任何影響。雖然沒有證據并不是沒有證據，但我們表明我們有很高的能力來檢測相對生物利用度的臨床相關差異。因此，我們的研究結果的臨床意義可能是 Certican（以 0.25 和 0.75 mg 片劑形式提供）和 Afinitor（以 2.5、5 和 10 mg 片劑形式提供）制劑可以互換使用以獲得最佳個體化劑量，而無需平板電腦拆分不準確。其次，我們發現批準的每日兩次 0.75 mg 或 1 mg 劑量不足以達到 PK 目標（全血谷濃度為 6–10 μg l–1) 用于實體器官移植患者的無鈣調神經磷酸酶方案。為防止在免疫抑制治療早期出現亞治療暴露，我們建議將初始劑量增加到每天兩次（不加用強的松龍時每天兩次）2.25 mg 或與高劑量（≥20 mg）潑尼松龍同時給藥時每天兩次 3 mg。盡管 TDM 常規應用于移植患者，導致治療后劑量滴定，但先驗給予建議的劑量將導致治療開始后更快地達到 PK 目標。

　　對于腫瘤適應癥，我們發現與批準的每日一次 10 mg 劑量相同的全血谷水平和持久的 S6 K1 抑制可以維持，當每 12 小時給藥 3.75 mg 時，每日劑量降低 25%。這種給藥方案還與最大濃度降低約兩倍有關。盡管出于治療依從性的原因，每天一次給藥通常優于每天兩次給藥，但我們認為，對于移植環境，每天兩次給藥依維莫司是可行的，因此，這是一種有吸引力的方案，可能會降低毒性和治療成本，在不影響療效的情況下，也適用于腫瘤適應癥。

　　盡管我們的預測表明，在人群水平上，飛尼妥/依維莫司的劑量可以得到改善，但考慮到腫瘤和移植患者的 PK 和治療反應的高度可變性，它并沒有克服通過臨床和 TDM 進行劑量個體化的必要性。在臨床實踐中，由于 TDM 或臨床反應指導的治療期間的劑量調整，PK 和 PD 變異性很可能會進一步降低。

　　我們最近證明，Ht 的變異性會導致飛尼妥/依維莫司全血 PK 的變異性，而不會影響血漿濃度或 S6 K1 抑制。因此，當通過測量全血濃度進行 TDM 時，測量的全血濃度應針對 Ht 進行校正，以便與參考值進行比較�？紤]到使用依維莫司治療的患者的 Ht 變化很大以及依維莫司本身可能導致貧血的事實，這一點尤其重要.我們建議使用我們推導出的血漿和紅細胞濃度之間的關系從全血濃度和 Ht 的配對觀察中計算血漿濃度，因為它更能代表藥理活性（未結合）血漿濃度。在 Ht 為 45% 的全血樣本中，用于充分免疫抑制的 6-10 μg l-1目標谷濃度對應于 1.1-1.9 μg l-1的血漿濃度。與癌癥患者每日一次 10 mg 劑量相關的 11.7 μg l-1的典型全血谷濃度對應于大約 2.3 μg l-1的血漿濃度。

　　我們的研究可能有幾個局限性。首先，在我們的模型中，我們假設所有個體的紅細胞結合相似。然而，眾所周知，某些藥物可能會被其他藥物從紅細胞中置換出來。盡管目前沒有證據表明依維莫司可能會從紅細胞中置換出來，但紅細胞結合動力學的改變可能導致對依維莫司血漿濃度的預測有偏差。在我們的分析中，我們假設潛在的 PK 差異是針對不同適應癥的不同藥物配方的結果。在我們的機械 PK 分析中，我們通過異速生長比例校正了潛在的混雜因素體型以及 Ht 的差異。為了排除人群或適應癥對依維莫司 PK 的任何影響，需要一項前瞻性 PK 交叉研究來調查制劑對依維莫司 PK 的影響。我們的研究由異質人群組成。有人可能會說這是我們研究的一個缺點。盡管如此，我們認為在真實世界異質環境中進行 PK 研究具有附加值，因為它可能更好地代表臨床情況。我們的分析重點是依維莫司，而不是它的代謝物。雖然不知道依維莫司具有活性代謝物，已鑒定出幾種代謝物，它們在預測療效或副作用方面的確切作用尚未確定。在我們的人群中禁止使用強效 CYP3A 抑制劑或誘導劑。關于使用的其他藥物[他克莫司、他汀類藥物（阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他�。�、磺胺甲惡唑/甲氧芐啶、鈣拮抗劑（無 CYP3A4 抑制）、質子泵抑制劑（泮托拉唑、奧美拉唑和埃索美拉唑）]影響依維莫司PK。相比之下，潑尼松龍已知會在腸道和肝臟中誘導 CYP3A 活性，因此專門測試了對依維莫司 PK 的影響。

　　PK/PD 建模在飛尼妥/依維莫司早期藥物開發過程中的作用對于其腫瘤適應癥的開發至關重要。進行臨床前 PK/PD 建模以將 mTOR 抑制與 PK 聯系起來，然后該 PK/PD 模型在人體中得到驗證，并用于指導癌癥患者早期臨床試驗中的劑量。在我們的分析中，我們開發了一個半機械 PK 模型，并將先前建立的暴露與結果之間的關系聯系起來，以設計替代給藥方案。盡管將我們的模型應用于通過 TDM 進行貝葉斯劑量調整不是我們分析的目的，但開發的模型可用于此目的。然后，在臨床實施之前，應前瞻性地評估模型對所需 PK 目標（例如谷水平）的預測性能。

　　連同 Verheijen等人最近的研究表明將飛尼妥/依維莫司 10 毫克每天一次分成 5 毫克每天兩次導致較低的最大濃度，我們的研究結果鼓勵了一項前瞻性研究，在癌癥患者中調查飛尼妥/依維莫司 10 毫克每天一次與.3.75 mg 每日兩次，就療效的非劣效性和毒性的優越性而言。此外，在移植環境中每天兩次使用 2.25 mg 依維莫司 [或 3 mg 聯合高劑量（≥20 mg）潑尼松龍] 應就治療開始后 PK 目標的實現以及安全性和有效性進行前瞻性研究。

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