瑞復美/來那度胺鞏固使接受化學免疫治療的CLL患者受益

　　在慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 的新型靶向藥物出現之前，非 del(11q) 疾病患者的最佳化學免疫治療方案尚不清楚。瑞復美/來那度胺的作用也未定義。這項 2 期研究將 342 名未經治療的需要治療的非 del(11q) CLL 患者隨機分為氟達拉濱加利妥昔單抗（FR；n = 123）、FR 加瑞復美/來那度胺鞏固（FR+L；n = 109）或 FR 加環磷酰胺（FCR ; n = 110) 并將每個人的 2 年無進展生存 (PFS) 率與 FC 的歷史控制率 (60%) 進行比較。至少 20% 的預處理細胞中存在 del(11q) 的患者繼續 FCR（n = 27）或被重新分配到 FCR+L（n = 31）并被排除在主要分析之外。在非 del(11q) 患者中，2 年 PFS 率為 64%（90% 置信區間 [CI]，57-71；FR）、72%（90% CI，65-79；FR+L）和74% (90% CI,66-80;FCR);FR+L 和 FCR 的比率顯著高于歷史控制。與 FR+L 相比，FR 組的中位 PFS 顯著縮短（P= .04）和 FCR（P< .001）：43（95% CI，33-50）、61（95% CI，45-71）和 97（95% CI，61 至未達到）個月，分別。中位隨訪時間為 73 個月，中位總生存期 (OS) 僅在 FCR 時達到（101 個月；95% CI，96 至未達到）。使用 FR+L，死亡風險隨著時間的推移而降低，并且在較晚的時間點低于 FR（P= .01），但與 FCR 沒有顯著差異（P= .21）。未來將瑞復美/來那度胺短期課程納入其他新型治療方案的研究是合理的。

　　這項大型隨機 2 期研究確定了 2 種治療策略，可以在未來的 3 期試驗中用于需要治療的先前未治療的非 del(11q) CLL 患者，包括使用 FR+L 或 FCR 的化學免疫療法。兩種治療策略都超過了早期研究中觀察到的 FC 的 2 年 PFS 率。FR 不如 PFS 衡量的有效，與 FC 報告的結果更相似。每種誘導治療的不良事件是可控的，大多數非 del(11q) 患者接受了所有 6 個周期。此外，該試驗在一項隨機 2 期試驗中證明了短期瑞復美/來那度胺治療作為鞏固治療的益處�？偟膩碚f，這些發現與其他報告的使用聯合來那度胺35、36進行的 3 期試驗一起提供了進一步的理由，以證明其在未來臨床試驗中的使用是合理的。

　　該試驗首次成功地使用集中評估間期細胞遺傳學來對基于 del(11q) 存在的多中心研究中的患者進行風險分層。盡管早期數據表明 FCR 可能會消除與這種異常相關的不良結果，但在我們的隊列中，與接受 FCR 的非 del(11q) 患者相比，del(11q) 患者的 PFS 要短得多。此外，del(11q) 患者 FCR 的 CR 率低于非 del(11q) 患者。因為該試驗需要 ≥20% 的缺失 1 個拷貝的細胞將其歸類為 del(11q)，這比實踐中通常使用的閾值更高，因此結果不一致可能是由于富集了更具攻擊性的病例。

　　我們研究的一個新觀察結果是，與單獨使用 FR 的化學免疫療法相比，盡管反應率沒有顯著改善，但 FR 后 6 個周期的來那度胺鞏固治療對 PFS 和 OS 都有顯著影響。在一項針對 OS 的多變量分析中，FR+L 組患者的死亡風險隨著時間的推移而降低，并且相對于那些在較晚時間點接受 FR 的患者（P= .01）總體而言，這增加了研究來那度胺或與 CLL 鞏固治療類似的治療藥物。

　　在我們的研究中，瑞復美/來那度胺鞏固治療臨床獲益的機制尚不清楚。然而，這些發現與來那度胺維持試驗在 CLL 和淋巴瘤中的陽性數據一致，盡管缺乏加深反應。一項較早的研究在完成噴司他丁、環磷酰胺和利妥昔單抗 (PCR) 后檢查來那度胺鞏固，表明與之前的 PCR 結果相比，下一次治療的時間有所縮短。在這項 PCR+L 試驗中，作者證明了體內 T 細胞功能的改善，這與之前使用這種藥物的報道相似。因此，對瑞復美/來那度胺的免疫抗腫瘤反應可以解釋我們的觀察結果。此外，來那度胺介導 IKZF1 和 IKZF3 的降解，這兩種轉錄因子都在 T 細胞和 CLL 細胞中表達。最近顯示 IKZF3 在一小部分 CLL 患者中發生突變，并且在大多數 CLL 患者中過表達，表明在 CLL 發病機制中的作用。IKZF3 破壞細胞凋亡，可能是通過促進 bcl-2 家族蛋白的上調。鑒于這些新發現，有必要對來那度胺和其他大腦調節劑進行進一步研究。

　　必須考慮本研究結果在快速發展的 CLL 治療領域背景下的相關性，并且在瑞復美/來那度胺鞏固治療組之外幾乎沒有影響。高靈敏度流式細胞術和 IGHV 突變分析不是一個完整的生物標志物，也沒有作為試驗的一部分進行，也不是最小殘留疾病評估。最近的觀察表明，對于一小部分患有 IGHV 突變的 CLL 的年輕 CLL 患者，用 FCR 治療可能會促進延長的持久緩解和治愈。布魯頓酪氨酸激酶 (BTK) 抑制劑，例如依魯替尼越來越多地用作 CLL 治療的初始療法。除了抑制 BTK 外，依魯替尼還抑制白細胞介素 2 誘導型激酶，從而有利地調節免疫系統。因此，將依魯替尼與來那度胺聯合使用可能通過不同的機制提供免疫系統的雙重調節。一些關于這種聯合治療的研究正在進行中。如果有效，這些方法可能會帶來潛在的好處，例如允許停用依魯替尼或預防高危 CLL 患者（例如具有復雜核型的患者）的復發。我們研究的數據證明瑞復美/來那度胺或相關化合物治療 CLL 的持續研究是合理的。

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