來那度胺/雷利度胺早期干預可顯著延緩癥狀性多發性骨髓瘤的進展

　　觀察是目前治療陰燃多發性骨髓瘤的標準。我們假設來那度胺/雷利度胺的早期干預可以延緩進展為有癥狀的多發性骨髓瘤。

　　方法

　　我們進行了一項隨機試驗，評估了來那度胺單藥與觀察相比在中�；蚋呶Ｃ盁熜投喟l性骨髓瘤患者中的療效。在 28 天周期的第 1 天至第 21 天口服來那度胺，劑量為 25 mg。主要終點是無進展生存期，疾病進展需要發生可歸因于多發性骨髓瘤和生化進展的終末器官損傷。

　　結果

　　182 名患者被隨機分配——92 名患者被分配到來那度胺組，90 名患者被分配到觀察組。中位隨訪時間為 35 個月。來那度胺組 50%（95% CI，39% 至 61%）的患者對治療有反應，而觀察組沒有反應。與觀察相比，來那度胺組的無進展生存期顯著延長（風險比，0.28；95% CI，0.12 至 0.62；P= .002)。來那度胺組的 1 年、2 年和 3 年無進展生存率分別為 98%、93% 和 91%，而觀察組分別為 89%、76% 和 66%。僅報告了 6 例死亡，來那度胺組 2 例，觀察組 4 例（死亡風險比，0.46；95% CI，0.08 至 2.53）。使用來那度胺的 25 名患者 (28%) 發生了 3 級或 4 級非血液學不良事件。

　　結論

　　來那度胺/雷利度胺早期干預冒煙型多發性骨髓瘤可顯著延緩癥狀性多發性骨髓瘤的進展和終末器官損傷的發展。

　　Kyle 和 Greipp在 1980 年將 SMM 描述為介于未確定意義的癌前單克隆丙種球蛋白病 (MGUS) 和癥狀性 MM 之間的中間疾病狀態。與MGUS 患者（每年 1%）相比，SMM 患者進展為 MM 或相關疾病的風險（每年 10%）高得多。然而，缺乏有效的藥物、缺乏可以識別進展風險高的患者的生物標志物，以及缺乏證明臨床益處的隨機對照試驗數據證明僅將觀察作為護理標準是合理的。早期干預 SMM 以防止終末器官損傷的嘗試沒有成功，因為所用藥物具有高毒性而沒有顯著益處。2014 年，為了幫助進展風險最高的患者，IMWG 修訂了 MM 的診斷標準，納入了三種生物標志物，用于識別在 2 年內面臨 80% 進展風險的 SMM 患者。然而，這一變化僅影響一小部分 SMM 患者，符合這一骨髓瘤新定義的患者未包括在當前試驗中。

　　在這項隨機試驗中，我們證明在使用現代影像學和廣泛可用的預后因素在基線時很好分類的患者群體中，使用來那度胺/雷利度胺單藥可顯著延長癥狀性 MM (PFS) 的時間。雖然我們確實包括了根據當前定義不被視為高風險的患者，但我們目前不建議他們在等待確認數據的情況下開始早期治療。我們的結果反映了西班牙小組先前發表的效果大�。ㄔ缙谥委熍c觀察的 HR 相似），這證實了早期治療對高風險組的益處。我們的研究中發生的死亡太少，無法確定對我們試驗中總生存期的影響；然而，在 PFS 方面具有相似程度的益處，西班牙試驗已經證明了生存益處。鑒于采用現代治療的骨髓瘤患者的壽命，預防嚴重的癥狀性終末器官損傷（溶骨性骨病變、急性腎功能衰竭等）本身就是一個重要目標，應該被視為冒煙人群治療的一個重要目標。骨進展是整個試驗中進展的最常見原因，但與治療組相比，觀察組的發生頻率要高得多。因此，我們相信我們的結果支持對高危 SMM 患者進行早期干預——根據 20/2/20 標準定義，我們的獲益幅度最大——而不是繼續觀察。

　　對癌前病變進行攔截或預防進展的概念已成為人類癌癥中的一個重要概念。骨髓瘤治療——標準誘導；鞏固，包括干細胞移植；和維護——而不是預防，可以采取不那么密集的方法。鑒于數據表明惡性克隆的免疫控制可能是從陰燃到有癥狀的骨髓瘤進展的強大而重要的調節劑，這一點尤其重要。在目前的研究之前，只有一項試驗證明了對照組的益處——西班牙試驗——雖然它確實證明了早期治療可以影響結果而不造成傷害的原則，但足夠的設計問題阻礙了作為標準的廣泛采用。目前的試驗以該試驗的知識為基礎，在此再次證明單獨使用來那度胺/雷利度胺可預防骨髓瘤的發展并伴有相關的器官損傷。因此，該試驗代表了血液系統惡性腫瘤的范式轉變。我們已經證明，早期干預和預防確實可以防止器官損傷和癥狀的發展，與對照組相比，在 2 年多的時間里風險降低了 72%，在 Mayo 2018 高風險類別中，HR 為 0.09，贊成早期干預。III 期試驗中來那度胺組的 3 年 PFS 與其他更小規模的更強化治療的 II 期試驗所證明的 PFS 相當。該研究 II 期部分的 5 年 PFS (78%) 也與其他較小的 II 期研究相當，盡管治療時間短，但這些研究使用了更積極的治療方法。盡管使用傳統骨髓瘤治療的其他方法最終可能被證明在長期內具有優越性，但正如我們目前在此報告的那樣，它們尚未在 III 期隨機試驗中進行測試或驗證。鑒于免疫調節進展的數據，從長遠來看，這些療法可能會更糟。這是一個重要的區別，因為我們試圖回答哪種方法（預防或治療）最適合這些 SMM 患者的問題。也有可能的是，盡管一小部分患者可以早期通過更積極的治療治愈，但使用較低強度治療進行預防的手術治愈可能會在沒有標準治療毒性的情況下獲得相似的終點。替代終點的使用，例如早期時間點的最小殘留疾病陰性，仍不清楚，我們的試驗表明無需重大反應即可實現控制。

　　在我們的研究中，來那度胺/雷利度胺單藥治療對健康相關的生活質量沒有負面影響，毒性特征與之前對來那度胺相關不良事件的描述一致，并且在大多數情況下，可以通過調整劑量來控制。鑒于西班牙有限時間治療試驗的數據和我們在 III 期試驗中 23 個月的中位治療時間，我們建議對最高風險患者進行 2 年的治療以限制長期不良事件。盡管只有少數患者實現了深度緩解——非常好的部分緩解或完全緩解——即使是有限時間的來那度胺/雷利度胺的效果仍然提供了更長 PFS 的益處。這表明在克隆負擔沒有大幅減少的情況下，延長穩定性是可行的。如果這是正確的，使用來那度胺/雷利度胺等增強免疫功能和長期免疫記憶的治療可以延長疾病的穩定性。最近的研究也支持早期干預以實現持久的免疫控制，這些研究顯示 MGUS 中干細胞樣記憶細胞的富集，這些細胞在 MM 中經歷了損耗。相反，目前用于治療臨床 MM 的更積極的治療可能會帶來更大的益處；然而，這尚未在隨機試驗中進行測試。ECOG-ACRIN 目前的一項隨機試驗正在比較 daratumumab、來那度胺和地塞米松——使用批準的 MM 三聯方案的治療策略——與來那度胺加地塞米松——預防策略——并將闡明這個問題。

　　總之，我們的數據和西班牙試驗的結果支持早期治療作為高危 SMM 的新護理標準，其基礎是在預防終末器官損傷方面有明顯的臨床益處，這在兩個獨立的隨機試驗。根據 Mayo 2018 標準定義為高危 SMM 的患者最近已獲得 IMWG 的驗證，從早期治療中獲益最大，并且是唯一一個我們建議使用來那度胺/雷利度胺加地塞米松進行早期干預的人群。尋求增加這些患者治療強度的其他試驗應使用這種強度較低的方法作為比較。

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