來那度胺(lenalidomide)治療晚期胰腺癌的劑量遞增研究

　　來那度胺（lenalidomide）具有免疫調節和抗血管生成特性，可賦予抗癌作用。本研究的目的是評估來那度胺與標準治療吉西他濱聯合治療晚期胰腺癌患者的可行性。

　　患者和方法

　　符合條件的患者患有局部晚期或轉移性胰腺癌�；颊咴诘� 1-21 天口服來那度胺（lenalidomide）和靜脈注射吉西他濱 1000 mg/m2（第 1、8 和 15 天），每 28 天一個周期。對三個來那度胺隊列進行了檢查（隊列 I = 15 mg，隊列 II = 20 mg，隊列 III = 25 mg，每天）。來那度胺（lenalidomide）與吉西他濱聯合給藥的最大耐受劑量 (MTD) 定義為不超過四分之一 (25%) 受試者出現劑量限制性毒性 (DLT) 的最高劑量水平�；颊哌�應該能夠接受每日低分子肝素 (LMWH)（例如，每日 5000 IU 皮下達肝素）作為靜脈血栓栓塞事件 (VTE) 的預防性抗凝劑。12 名患者（隊列 I、II 和 III 中分別有 n = 4、n = 3 和 n = 5）參加了這項研究。

　　結果

　　中位治療時間為 11 周（范圍 1-66），中位治療周期數為三個（范圍 1-14）。唯一的 DLT 是隊列 III 中的 3 級心力衰竭。常見的治療相關不良事件 (AE)（所有級別）包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和疲勞（各 83%，但沒有發熱性中性粒細胞減少癥）；血小板減少癥 (75%);皮膚毒性（75%）；腹瀉和惡心（各占 42%）；和神經病變（42%）。

　　這項 I 期研究證明了來那度胺（lenalidomide）和吉西他濱聯合作為晚期胰腺癌患者一線治療的可行性。來那度胺劑量遞增方案中顯示的耐受性曲線表明，來那度胺的劑量為在第 1-21 天每天 25 mg，標準劑量的吉西他濱，值得在 II 期試驗中進一步評估。

　　這是第一個將來那度胺（lenalidomide）和標準化療聯合吉西他濱用于晚期胰腺癌患者的 I 期劑量遞增試驗報告。詳細的毒性數據對于推薦安全和可耐受劑量的來那度胺聯合吉西他濱至關重要。根據這項研究的結果，來那度胺在 28 天周期的第 1-21 天每天給藥的 MTD 定義為每天 25 mg，并在第 1、8 和 15 天聯合吉西他濱 1000 mg/m2作為一線晚期胰腺癌患者的治療。該劑量水平被推薦用于 II 期環境中的進一步研究。

　　DLT 包括 1 次有癥狀但短暫的 3 級心力衰竭，最高劑量水平的來那度胺（25 毫克/天）與標準劑量的吉西他濱相結合。根據來那度胺的產品特性總結 (SPC)，充血性心力衰竭被列為常見的 3/4 級 AE（在 1-10% 的 MM 患者中）。在實體瘤的 I 期試驗中，當使用來那度胺作為單一療法或與化療聯合使用時，沒有報告心力衰竭事件，但心悸、心律失常和 QT 間期增加的事件已發生被注意到。

　　最常見的來那度胺（lenalidomide）相關不良事件是骨髓抑制伴中性粒細胞減少/白細胞減少和血小板減少、VTE、疲勞和皮膚毒性。所有這些副作用在本研究中也經常出現。盡管中性粒細胞減少癥是本研究中最常見的 3-4 級毒性（58%），但沒有發熱性中性粒細胞減少癥。這與一項研究一致，但與將來那度胺和來那度胺類化合物與吉西他濱或其他細胞毒性藥物相結合的其他 I/II 期試驗中取得的結果相反，其中中性粒細胞減少癥的發作經常與發燒有關，通常被歸類為 DLT。對這種差異的解釋可能是我們研究中的患者數量有限以及劑量遞增計劃的差異。與來那度胺作為單一藥物治療實體瘤相比，在所有隊列中加入吉西他濱后，中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和血小板減少癥的發生率均有所增加。此外，與之前的研究一樣 ，中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥似乎是劑量依賴性和可逆的。血小板減少癥是輕度的，只有一個 3 級事件，沒有 4 級事件，而在早期研究中觀察到相同組合的事件為 20%（3 級 + 4 級）。然而，與來那度胺（lenalidomide）作為單一藥物或與吉西他濱聯合其他免疫調節藥物相比，血小板減少癥的發生率有所增加。

　　與其他惡性腫瘤相比，晚期胰腺癌患者發生靜脈血栓栓塞 (VTE) 的風險增加。每次化療也會增加胰腺癌患者 VTE 的風險。此外，VTE 是來那度胺的已知并發癥，同時在 MM中使用大劑量地塞米松或化療，但在晚期胰腺癌患者中。在我們的研究中，VTE 毒性的風險也是一個特別關注的問題，為什么所有患者都接受了 LMWH 治療。在這項試驗中觀察到的 3 級 VTE 發生率為 17%，與其他使用來那度胺或泊馬度胺聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的研究報告的范圍相同，使用阿司匹林作為預防性抗凝劑。與其他試驗一樣，在化療中添加預防性 LMWH 方案未觀察到顯著增加的毒性。沒有患者因 VTE 而停止方案治療。只有少數幾次 LMWH 中斷或劑量減少（均由于血小板減少癥），表明添加 LMWH 是安全的。

　　蕁麻疹/皮疹、皮膚和口腔干燥以及瘙癢是來那度胺最常見的皮膚毒性反應。在本研究中，12 名患者中有 9 名 (75%) 出現了這些 AE，其中 25% 為 3 級但沒有 4 級。一名患者（第 113 名）在治療期間同時出現 3 級蕁麻疹和 2 級紅斑。第一個治療周期和來那度胺（lenalidomide）給藥暫時擱置。有趣的是，在第 1 個治療周期期間，除一種外的所有皮膚毒性均被記錄。然而，與來那度胺作為實體瘤單藥相比，在當前試驗中與吉西他濱聯合觀察到的皮膚毒性頻率較高，或在 MM 中與地塞米松聯合使用，可能歸因于重疊毒性。

　　隊列 II 中的一名患者在第三個治療周期后經歷了 4 級胃腸道穿孔并接受了急性手術。MM的正式歐洲產品信息中沒有描述胃腸道穿孔，但在所附關于 GI 安全性的報告中引用了美國產品信息，其中包括來自骨髓增生異常綜合征患者的數據。使用抗血管生成抑制劑（例如貝伐單抗，包括泊馬度胺聯合吉西他濱）存在胃腸道穿孔的風險，需要在未來的研究中密切關注這一問題。

　　來那度胺（lenalidomide）治療的患者必須考慮 SPM 的風險。SPM 風險增加主要與 MM 使用來那度胺維持治療有關，據報道，診斷 SPM 的中位時間為 28-30 個月。在目前的研究中，患者相對較少且生存期較短，我們沒有檢測到任何 SPM。

　　本研究中來那度胺（lenalidomide）的 MTD 劑量與其他 I 期研究中的建議基本相同，關于來那度胺“休息”和“休息”天數的一些具體差異。如果這個時間表在未來的研究中被證明是有效的，我們相信實施不會有很大的障礙。然而，患者在基線時處于良好的體能狀態，這限制了我們研究結果的普遍性。值得注意的是，本文之前提到的 Infante 等人最近的研究表明，來那度胺 + 吉西他濱由于毒性和缺乏抗腫瘤作用而不是有效的治療方法。

　　總之，我們表明來那度胺（lenalidomide）和吉西他濱的組合作為晚期胰腺癌患者的一線治療是可以耐受和安全的。來那度胺劑量遞增方案中顯示的耐受性曲線表明，來那度胺的最佳劑量是在 28 天周期的第 1-21 天每天 25 mg 和吉西他濱 1000 mg/m2在 28 天周期的第 1、8 和 15 天。這一劑量水平的來那度胺在一項 II 期試驗中得到進一步評估，旨在分析來那度胺聯合吉西他濱作為晚期胰腺癌患者一線治療的免疫反應和臨床療效。

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