普納替尼/帕納替尼治療難治性急性髓系白血病的結果

　　FMS 樣酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突變是一種在造血中很重要的酪氨酸激酶受體，是急性髓性白血病 (AML) 中最常見的分子異常之一，發生在 30% 的成年患者中。常見的 FLT3 激活突變包括FLT3內部串聯重復 (FLT3-ITD)，在大約 23% 的 AML 患者中檢測到，以及在酪氨酸激酶結構域內的點突變，在大約 8% 中發現。這些突變導致組成型活躍的 FLT3 受體，導致白血病細胞不依賴生長因子的增殖和存活，并導致預后不良。

　　普納替尼/帕納替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 和有效的 pan-BCR-ABL1 抑制劑 (O'Hareet al, 2009)�；�于1 期和 2 期臨床試驗中慢性粒細胞白血病 (CML) 和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病 (Ph+ ALL) 患者的結果，普納替尼/帕納替尼 (45 mg每日一次）已在美國獲批用于治療對先前 TKI 治療耐藥或不耐受的 CML 和 Ph+ ALL 患者。臨床前研究表明，普納替尼/帕納替尼還有效抑制 FLT3，導致攜帶FLT3的白血病細胞系凋亡-異種移植模型中的 ITD 突變和腫瘤消退，表明 AML 患者的活性潛力。此外，普納替尼/帕納替尼似乎保留了對臨床相關的耐 quizartinib 突變體 FLT3-ITD F691L 的活性。在這里，我們報告了普納替尼/帕納替尼在 1 期研究中的 12 名 AML 患者中的首次臨床經驗。

　　這些患者的中位年齡為 49 (30-72) 歲。從診斷到治療的中位時間為1年�；颊呓邮芰酥形粩档� 3 (1-7) 次先前治療；58% 曾接受過 3 次或以上的治療。中心實驗室的突變分析證實 7 名患者 (58%) 存在FLT3-ITD。另外三名患者在研究開始時沒有足夠的 DNA 樣本；然而，他們有FLT3-ITD 突變史——正如研究者報告的那樣——并且他們被包括在這些分析的FLT3-ITD 突變陽性組中。三名患者（均為FLT3-ITD 突變陽性）之前接受過一種或多種 FLT3 抑制劑（索拉非尼、奎扎替尼和/或 IMC-EB10）治療；一名患者在 IMC-EB10 上取得進展并對索拉非尼有部分反應，一名患者對索拉非尼有完全反應，對 quizartinib 有部分反應，一名患者對 quizartinib 有部分反應。7 名FLT3-ITD 突變患者 (70%)未接受過 FLT3 抑制劑治療。中位治療持續時間為 52 (10-173) 天。在分析時，所有患者均已停用普納替尼/帕納替尼：5 例 (42%) 因死亡（均與波納替尼無關），3 例 (25%) 因不良事件（AE：無關的中樞神經系統 [CNS] 出血，可能與急性胰腺炎，不相關的移植物抗宿主�。�，2 例（17%）由于疾病進展（PD），2 例（17%）由于研究者決定。

　　9 名患者經歷了至少一種與治療相關的 AE。在 2 名或更多患者中發生的最常見的治療相關 AE 是胰腺炎 (n=3) 和瘀點 (n=2)。三名患者經歷了與治療相關的嚴重胰腺炎 AE (SAE)（均為 2 級），這是該試驗中的劑量限制性毒性。中斷給藥后，2 名患者的胰腺炎消退，一名患者持續 3 天，另一名患者持續 8 天。這 2 名患者以減少的劑量（30 毫克）繼續治療，隨后重新增加至 45 毫克而未復發。根據研究者的決定，第三名患者停止了治療。有關治療中出現的 AE 和 SAE 的更多詳細信息。7 名患者在研究期間死于與波納替尼無關的原因：疾病進展 (n=3)、多器官衰竭 (n=2)、肺炎和敗血癥 (n=1) 以及 CNS 出血 (n=1)。普納替尼/帕納替尼在這一小群難治性 AML 患者中具有可接受的安全性，類似于在 CML 和 Ph+ALL 患者中觀察到的安全性。報告的治療相關 AE 很少；常見的是胰腺炎，這是可以控制的，在大多數情況下可以再次使用波納替尼。

　　AML 患者在第 1 天、第 1 周期的單劑量普納替尼/帕納替尼的幾何平均最大濃度和曲線下面積分別為 97 nM 和 1441 nM*h，與所有 31 名接受 45 mg 普納替尼/帕納替尼的患者的結果相似（98.8 nM 和1360.1 海里 * 小時）。

　　總體緩解率（RR，部分緩解或更好）為 3/12（25%）：2 名患者完全緩解，血細胞計數恢復不完全，1 名患者部分緩解。這 3 名反應者攜帶FLT3-ITD 突變，并且都未使用過 FLT3 抑制劑；這些患者的普納替尼/帕納替尼治療持續時間為 3 至 6 個月。在 10 名FLT3-ITD 突變患者中，RR 為 3/10 (30%)。在 7名FLT3-ITD 突變且未接受 FLT3 抑制劑治療的患者中，RR 為 3/7 (43%)。3 名患者（2 名FLT3-ITD 陰性）疾病穩定，因為他們不符合完全/部分緩解或 PD 的標準；然而，在第一個治療周期中，其中 2 名患者的外周血原始細胞顯著下降（~60-90%）。在 1 期試驗中，quizartinib 報告的 RR 為 30%，索拉非尼為 10%。盡管此處報告的樣本量很小，但這些結果表明，普納替尼/帕納替尼在患有 FLT3-ITD 的 AML 患者中具有臨床活性，需要在更大的患者隊列中進行確認，并額外關注優化反應（例如聯合治療）和反應持久性。

　　微信掃描下方二維碼了解更多：