艾曲波帕eltrombopag在患者再生障礙性貧血中的治療情況

　　嚴重再生障礙性貧血的標志是對骨髓的自身免疫攻擊，導致造血干細胞和祖細胞缺乏。我們將艾曲波帕（eltrombopag）（一種合成的小分子血小板生成素激動劑）用于難治性再生障礙性貧血患者，以確定藥物刺激 c-MPL 受體是否可以改善造血功能。我們在 12 周時觀察到 25 名患者中有 11 名的血小板、紅細胞和中性粒細胞譜系有臨床顯著反應，在繼續接受艾曲波帕有反應的患者中骨髓細胞結構和三系造血正�；�。這些發現表明艾曲波帕在原始造血細胞水平上刺激造血，這與之前的實驗室研究結果一致。先前對再生障礙性貧血中細胞因子的研究沒有顯示出益處，可能是因為造血干細胞和祖細胞沒有促紅細胞生成素或 G-CSF受體。

　　再生障礙性貧血患者的血小板生成素水平顯著升高，而免疫性血小板減少性紫癜患者的血小板生成素水平處于正常范圍的高端。艾曲波帕不與血小板生成素競爭結合 c-MPL，因為它結合在 c-MPL 配體結合袋外的跨膜區域，并通過 JAK-STAT（Janus 相關激酶信號轉導器）激活信號轉導和轉錄激活劑）和 MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）途徑。盡管血小板生成素水平升高，艾曲波帕可能通過 c-MPL 的非競爭性激活來刺激造血，并且它可能以不同于血小板生成素的方式激活信號傳導。

　　我們研究中接受艾曲波帕的所有 25 名患者在入組時都依賴于血小板輸注。在 9 名患者中，艾曲波帕治療消除了血小板輸注的需要。這些患者的血小板計數增加發生在幾個月內，而免疫性血小板減少性紫癜患者對艾曲波帕的反應更快，在開始治療后2周內血小板計數增加。與藥物對成熟巨核細胞的更快速作用相比，再生障礙性貧血中延遲反應的動力學可能反映了造血干細胞和祖細胞固有的緩慢循環。我們研究中在12周時沒有反應的患者可能對更長時間使用艾曲波帕有反應，因為參與擴展研究的12周時有反應的患者有額外的譜系反應并且計數顯著改善繼續治療。在這個小隊列中預測反應的唯一患者或實驗室特征是基線網織紅細胞和未成熟血小板計數不太嚴重，這可能反映了對艾曲波帕有反應的殘留干細胞。

　　c-MPL 刺激可能會增強克隆進化為骨髓發育不良或白血病�？傮w而言，10%至15%的再生障礙性貧血患者發生克隆進化，無反應患者和端粒短的患者疾病進展發生率最高。一些研究表明，延長 G-CSF 治療與克隆進化為 7 號單體和骨髓增生異常綜合征有關，但這種情況在嚴重難治性再生障礙性貧血患者中比對治療反應良好的患者更常見。免疫抑制，難治性疾病患者更常接受G-CSF的長期治療。在我們的隊列中，研究結束時在兩名沒有反應的患者中檢測到 7 號單體，其中一名患者的端粒極短。有反應的患者繼續接受藥物治療，并通過連續骨髓活檢和細胞遺傳學分析進行監測；這些患者沒有進展為骨髓發育不良或克隆性造血。鑒于這種風險的不確定性，謹慎的做法是通過進行連續骨髓活檢和細胞遺傳學分析來監測接受艾曲波帕治療的再生障礙性貧血患者；我們認為，治療應僅限于臨床試驗。

　　與多發性硬化癥和克羅恩病等其他自身免疫性疾病一樣，再生障礙性貧血的恢復可能不僅受到持續免疫攻擊的限制，而且還受到組織干細胞嚴重消耗的限制。造血干細胞和祖細胞具有固有的擴增能力，但它們可能需要外源刺激才能再生足夠的造血功能。缺乏關于在前期免疫抑制治療中添加艾曲波帕是否可以保護造血干細胞和祖細胞并提高再生障礙性貧血反應率和質量的數據。用艾曲波帕擴增造血干細胞和祖細胞也可能有益于接受長期化療或加速臍帶血移植后造血功能恢復的患者。更多購買詳情可咨詢下方微信。