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        米哚妥林(midostaurin)是用于治療血液系統惡性腫瘤的藥

        時間:2022-04-02 10:41 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          急性髓性白血病 (AML) 是常見的成人白血病,在美國每年診斷出約 21,000 例這種遺傳異質性惡性腫瘤的特征是髓系祖細胞異常增殖和部分分化受阻,從而導致未成熟細胞的積累患者骨髓和外周血中的原始細胞,引起出血、感染、貧血等軀體癥狀,最終導致死亡。FMS 樣酪氨酸激酶 3 受體酪氨酸激酶 (FLT3) 通常參與造血細胞和樹突狀細胞的生長、分化和存活,由于體細胞突變,在大約 30% 的 AML 患者中失調,預后不良.最常見的突變,在大約 25% 的 AML 患者和 <5% 的骨髓增生異常綜合征 (MDS) 患者中發現,導致受體的近膜結構域出現內部串聯重復 (ITD);更罕見的突變發生在 FLT3 的“激活環”內,并且已在約 7% 的 AML 患者中發現。致癌、組成型激活的 FLT3 對細胞轉化的貢獻,結合其普遍性,表明靶向 FLT3 可以在 AML 中提供治療益處。在隨后的臨床前研究和臨床試驗中研究的 FLT3 激酶抑制劑中,廣譜激酶抑制劑米哚妥林 (midostaurin) 是第一個獲得衛生當局批準的用于治療突變 FLT3 陽性的靶向治療。

        米哚妥林

          基于在腫瘤細胞系和鼠異種移植模型中的支持性抗增殖活性,米哚妥林 (midostaurin) 進入臨床試驗,無論是作為單藥還是與化療聯合用于患有實體瘤或患有淋巴增生性疾病的患者,但盡管確定了耐受性良好的給藥方案,藥物療效不足以保證進一步的臨床開發。米哚妥林 (midostaurin) 隨后被證明可抑制其他幾種蛋白激酶的活性,包括 PDGF 和 VEGF 受體激酶,并且該藥物被評估為治療糖尿病視網膜病變的血管生成抑制劑。

          2001 年,Dana-Farber Cancer Institute 和 Novartis Pharmaceuticals 開展了一項合作,以在基于細胞的檢測中鑒定突變 FLT3 陽性 AML 的抑制劑。在低納摩爾濃度下,米哚妥林 (midostaurin) 被發現能有效抑制小鼠造血細胞的增殖,這些細胞已被 FLT3 激酶中的 ITD 或 D835Y 點突變編碼的構建體轉染,使它們不依賴于生長因子。在這些早期研究中,米哚妥林 (midostaurin) 隨后被證明可抑制許多突變 FLT3 陽性 AML 細胞的生長并誘導細胞凋亡,并通過抑制 FLT3 激酶活性來抑制細胞周期進程。此外,向移植了骨髓轉導誘導AML樣疾病的小鼠口服米哚妥林 (midostaurin) ,顯著延長了存活時間。

          認識到 FLT3 中的激活突變導致 AML 預后不良,促使臨床研究將 FLT3 抑制作為該疾病的治療方法,因此在早期臨床研究中確定為耐受良好的劑量在復發患者中測試了米多司林.盡管發現作為單一藥物的臨床療效有限,但在晚期患者中聯合使用米多司他林與標準化療可改善臨床反應;谶@些令人鼓舞的結果,米哚妥林 (midostaurin) 在一項大型隨機 III 期試驗中進行了研究,該試驗將其添加到新診斷 FLT3- 患者的標準誘導治療(阿糖胞苷和柔紅霉素誘導和阿糖胞苷鞏固,也稱為 7+3 方案)中。

          米哚妥林 (midostaurin) 于 2017 年 4 月獲得 FDA 批準(9 月獲得 EMA 批準),用于新診斷的突變 FLT3 陽性成人 AML 患者,作為阿糖胞苷和柔紅霉素誘導和阿糖胞苷鞏固聯合治療方法的一部分;同時,LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 被批準作為伴隨診斷。同時,米哚妥林 (midostaurin) 被批準作為成人罕見血液疾病患者的單一療法,包括肥大細胞白血。∕CL)、侵襲性系統性肥大細胞增多癥(ASM)和系統性肥大細胞增多癥伴血液腫瘤(SM-AHN)。這是由于伴隨的發展,基于 midostaurin 有效抑制 D816V 突變的 KIT 受體酪氨酸激酶,該激酶在肥大細胞惡性腫瘤的發病機制中起重要作用。

          在 2000 年之前,由于已知許多激酶對細胞內信號傳導至關重要,并且知道大多數 ATP 在高度同源的結合位點內結合,因此人們懷疑是否有可能設計具有足夠的 ATP 競爭性蛋白激酶抑制劑選擇性在耐受劑量下有效。然而,相對選擇性的 2 型 ATP 競爭性激酶抑制劑伊馬替尼在治療慢性髓性白血病 (CML) 方面的成功緩解了許多此類擔憂。相反,米哚妥林 (midostaurin) 通過以 1 型 ATP 競爭方式結合催化位點來抑制大量蛋白激酶。然而,這可能是一個屬性,因為現在人們認識到 AML 中米哚妥林 (midostaurin) 的臨床特征與其他靶向 FLT3 的藥物不同,導致推測該功效是由于米哚妥林 (midostaurin) 對多種對白血病細胞活力很重要的激酶的抑制作用的組合。盡管存在 FLT3 抑制劑,但與 FLT3 無關的異常信號傳導可能有助于轉化細胞的生長和活力。增加生存優勢的是在致癌 FLT3 下游起作用的主要信號通路組件之間的串擾?赡苌婕暗募っ甘纠 IGF1R、JAK2、KIT、LYN、PDK1、PDGFR、RET、SYK 和 VEGFR,它們與白血病細胞中的細胞內信號傳導以及細胞活力的基質支持有關。因此認為,米哚妥林 (midostaurin) 在患者中的療效可能至少部分歸因于其多藥理學,這可能有效地抑制那些在小分子 FLT3 抑制存在下允許 AML 存活的因素。

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        midostaurin


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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