艾曲波帕eltrombopag在造血干細胞移植后血細胞減少中的作用

　　艾曲波帕（eltrombopag）是血小板生成素受體的小分子口服激動劑。最初用于改善慢性免疫性血小板減少癥 (ITP) 中的血小板減少癥，后來發現它對血小板減少癥的各種其他病因以及遺傳性骨髓衰竭綜合征有效。最近，它已被用于同種異體造血干細胞移植（HSCT）后的血小板減少癥和移植物功能不良，沒有任何嚴重的不良事件。盡管療效的前瞻性證據有限，但關于艾曲波帕治療 HSCT 后血小板減少癥和移植物功能不良的安全性和有效性的報道越來越多。這為進一步研究評估在這種情況下使用艾曲波帕的功效和成本效益提供了一個令人興奮的機會。

　　艾曲波帕對嚴重再生障礙性貧血療效的發現幾乎是偶然的。艾曲波帕治療復發難治性SAA療效的 1/2 期研究最初設計以測試艾曲波帕治療再生障礙性貧血難治性血小板減少癥患者的安全性和潛在療效。有趣的是，試驗結果顯示，在單藥治療下，總共有 44% 的患者對至少一種細胞譜系產生了血液學反應。

　　艾曲波帕對骨髓衰竭綜合征有效的原因尚不清楚，推測是由于以下原因。c-Mpl在 CD34+ 造血干細胞和祖細胞中的表達及其刺激導致三系造血——作為干細胞刺激劑。小鼠中的 c-Mpl 基因敲除顯示可減少祖細胞并誘導全血細胞減少癥。重組血小板生成素在體外用于擴大培養中的造血干細胞庫。骨髓衰竭最終發生在先天性巨核細胞性血小板減少癥患者（c-Mpl 基因有遺傳突變）。艾曲波帕的免疫調節作用通過阻止腫瘤壞死因子 (TNF) 和干擾素 (IFN-) 的釋放，增加 T 調節細胞的數量和增加轉化生長因子 (TGF) 的分泌。超越 IFN-對 c-Mpl 受體的抑制作用，從而延遲巨噬細胞活化并抑制 SAA 中樹突狀細胞的成熟。

　　艾曲波帕還通過其作為鐵螯合劑的作用以及細胞內鐵動員為復發難治性輸血依賴性骨髓衰竭患者提供額外的益處。艾曲波帕在非移植合格 SAA 中與常規 IST 聯合進行了一線研究。當所有三種藥物同時使用時，總體反應率為 94% ，這導致 FDA 在 2018 年批準艾曲波帕與標準免疫抑制治療一起用于 SAA 的一線治療。

　　艾曲波帕對造血干細胞增殖和分化的刺激導致人們擔心它會誘導 SAA 患者的克隆進化。在一些報告中，這種擔憂在早期出現（6 個月內）細胞遺傳學異常時更加突出。Winkler等人最近對兩項試驗的數據進行了審查。艾曲波帕在難治性 SAA 中的應用揭示了 19% 的患者的克隆進化，主要是在開始使用艾曲波帕后的 6 個月內。他們得出的結論是，在一部分 SAA 患者中開始使用艾曲波帕后，細胞遺傳學的快速進化令人擔憂，因為它可能會促進休眠的、預先存在的異常核型克隆的擴增，盡管骨髓癌基因的突變等位基因部分沒有增加 。艾曲波帕在增加再生障礙性貧血轉化為髓系惡性腫瘤風險中的作用只能通過前瞻性隨機試驗來解決。多中心隨機對照研究由歐洲血液和骨髓移植組織 (EBMT) 比較馬抗胸腺細胞球蛋白和環孢菌素 A 與或不與艾曲波帕在SAA中的作用已完成應計，并將提供有關預先使用艾曲波帕的療效和不良反應的更明確信息SAA 中的 IST。艾曲波帕在改善再生障礙性貧血中的血細胞減少方面的功效，其中骨髓是低細胞的，導致它被嘗試用于治療 HSCT 后的血細胞減少。對再生障礙性貧血機制的回顧可能有助于了解艾曲波帕改善移植后血細胞減少的可能途徑。更多購買詳情可咨詢下方微信。