本研究探討了以下假設：腦出血 (ICH) 通過對血小板衍生生長因子 (PDGF) 受體的作用促進可擴散因子的釋放，這些因子可顯著影響遠離損傷部位的腦動脈的結構和功能。研究了四組成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠（每組n= 8 只）：1) 假；2) 假手術 + 60 mg/kg ip 格列衛/伊馬替尼；3）ICH（膠原酶法）；和4) ICH + 60 mg/kg ip 伊馬替尼在受傷后 60 分鐘給予。受傷后 24 小時，深水動脈被動直徑 (+3 mM EGTA) 平均為 244 ± 7 μm (在 60 mmHg)。ICH 將被動直徑顯著增加至 6.4%，順從性降低至 42.5%。對于壓力和鉀誘導的收縮，ICH 降低了高達 26.2% 的鈣動員，增加了肌絲對鈣的敏感性高達 48.4%。ICH 減少了平滑肌 α-肌動蛋白 (αActin) 與非肌肉肌球蛋白重鏈 (MHC) 的共聚焦共定位，并增加了其與平滑肌 MHC 的共定位，表明 ICH 促進了收縮分化。ICH 還增強了肌球蛋白輕鏈激酶 (MLCK) 與 αActin 和調節性 20-kDa 肌球蛋白輕鏈的共定位。ICH 對被動直徑、順應性、收縮性的所有影響，用格列衛/伊馬替尼治療的動物的動脈中和收縮蛋白共定位顯著降低或缺失。這些發現支持這樣的假設，即 ICH 促進血管活性因子釋放到腦脊液中，這些血管活性因子可以擴散到腦血管 PDGF 受體并促進其激活，從而改變遠離該部位的腦動脈的結構、收縮蛋白組織、收縮性和平滑肌表型的出血。
這項研究提供了三個主要發現。首先，ICH 可以顯著改變腦血管結構和收縮性，即使在遠離損傷部位的 Willis 動脈環中也是如此。其次，ICH 可以誘導與腦血管平滑肌表型轉化一致的收縮蛋白組織的變化。第三，用 PDGF 受體拮抗劑格列衛/伊馬替尼治療可以很大程度上逆轉 ICH 對腦動脈結構和功能的影響，但不能完全逆轉�？傊�，這些發現支持了這樣的假設，即進入腦脊液的血液會促進血管活性因子的釋放，而血管活性因子又可以擴散到整個顱腔并作用于 PDGF 信號傳導，以幫助介導腦血管結構和功能的變化，這些變化是 ICH 的特征。
PDGF 是成纖維細胞、血管平滑肌、血管內皮和周細胞以及中樞神經系統中發現的非血管細胞類型（包括星形膠質細胞、神經元和雪旺細胞）的重要生長因子家族。PDGF 分子表達為四種不同的多肽單體（A、B、C 和 D），每種約 100 個氨基酸，它們結合成用作活性配體的二聚體。顧名思義，PDGF 二聚體可以來源于十幾種不同的細胞類型，但在血小板中含量特別豐富。PDGF 二聚體的細胞效應由兩種獨立的酪氨酸激酶受體介導，PDGF-α 受體和 PDGF-β 受體在與 PDGF 結合后形成同源二聚體或異源二聚體。反過來，對 PDGF 的確切細胞反應取決于 PDGF 二聚體的組成和結合的受體組合。在血管細胞類型中，活化的 PDGF 受體通常通過磷脂酰肌醇 3-激酶、磷脂酶 Cγ 和絲裂原活化蛋白激酶途徑與基因表達的變化耦合。在血管平滑肌中，PDGF 激活的信號通路通常會影響收縮去分化和細胞骨架重塑 。
化合物格列衛/伊馬替尼，也稱為 Gleevec 或 STI-571，在鑒定 PDGF 的生物學效應方面非常有用。格列衛/伊馬替尼最初被設計為 BCR-ABL 的高度特異性抑制劑，這是一種 EGFR 突變，具有組成型活性并僅在癌細胞中表達，特別是那些慢性髓性白血病。這一策略被證明是有效的，伊馬替尼仍然是大多數慢性粒細胞白血病患者的一線口服有效療法。正如 9,000 多項已發表的研究（包括約 800 項臨床試驗）所表明的那樣，格列衛/伊馬替尼耐受性良好，對幾種不同的癌癥有效，并且副作用適中，其中大部分似乎是血管性質的。隨后的工作表明，伊馬替尼是一種有效的 PDGF 受體拮抗劑，這是其在健康組織中的主要作用。Su 等人于 2008 年首次發表了伊馬替尼在 ICH 后可能有效的觀點。他報告說，在缺血性卒中治療期間，給予伊馬替尼可降低 tPA 對腦血管通透性的影響。Ma 等人首次報道了獨立于溶栓治療，使用伊馬替尼來減輕 ICH 對血腦屏障通透性的影響。隨后的研究進一步表明，伊馬替尼可以減輕腦血管痙攣并保持血腦屏障通透性。蛛網膜下腔出血后。格列衛/伊馬替尼還可以減少 ICH 后腦微血管平滑肌向炎癥表型的轉化�？傊�，這些發現支持這樣的假設，即顱內隔室中的血液具有重要的 PDGF 受體依賴性血管效應。然而，這些影響包括腦血管結構和收縮性變化的程度在很大程度上仍未被報道。
在本研究中，腦內注射膠原酶會導致右尾狀殼核出血，如前所述，但也增加了 MCA 第二分支段的被動直徑。在遠離出血部位的這些 MCA 節段中，ICH 也降低了增量順應性。提高了 ICH 釋放一種或多種可擴散因素的可能性，這些因素使 MCA 變硬和擴大。鑒于用格列衛/伊馬替尼治療的動物不存在被動直徑的增加和增量順應性的降低，結果表明 ICH 釋放的可擴散重塑因子最終影響了 PDGF 受體的激活。然而，伊馬替尼的一個顯著效果是它降低了假動脈的動脈順應性，但對動脈直徑沒有影響。
在 Sham 動脈中，單獨使用格列衛/伊馬替尼增加了 NM-MHC 和 αActin 的低強度像素比例，并降低了兩種標記的高強度像素比例，其效果在質量和數量上都類似于 ICH 對這個標記的影響組合。這種相似性再次表明，ICH 的至少一些影響可歸因于內源性 PDGF 受體活性的減弱。然而，必須涉及其他影響，因為在假動脈中，伊馬替尼對低 NM-MHC/高 αActin 類別或任何 SM-MHC 與 αActin 共定位類別中的像素分數沒有影響。盡管僅 ICH 對所有這些類別都有顯著影響�？傊�，這些結果支持這樣的假設，即 ICH 期間釋放的擴散因子最終對 PDGF 受體信號傳導產生多種影響，總而言之，這促進了 ICH 后的表型收縮分化。
總體而言，本研究的結果強調 ICH 可以改變遠離出血部位的腦動脈的結構、收縮蛋白組織、收縮力和平滑肌表型。鑒于格列衛/伊馬替尼可以減弱或消除許多這些影響，這些發現強化了這樣的假設，即 ICH 促進因子釋放到 CSF 中，這些因子可以擴散到并影響整個腦血管系統的 PDGF 信號傳導。與這一觀點一致的是，蛛網膜下腔出血可增加 CSF 中 PDGF 水平的多項發現。蛛網膜下腔出血也增加循環血液中 PDGFs 的證據提出了一種可能性，即 ICH 的一些顱外血管效應也可能通過對血管 PDGF 受體的遠程作用來解釋�；蛘�，目前的結果也與以下假設一致，即出血性損傷會釋放除 PDGF 以外的因子，這些因子可以擴散到遠離損傷部位的脈管系統并影響 PDGF 的局部合成和活性。特別是，ICH 和伊馬替尼對多個終點的影響之間的定性相似性表明，至少 ICH 的一些影響是通過拮抗 PDGF 受體信號傳導介導的。獨立于 ICH 后影響 PDGF 信號傳導的分子的來源和類型，腦動脈的結構和功能特征對 PDGF 受體拮抗劑的影響高度敏感的發現強調了腦血管平滑肌的表型組成，可能是血管一般來說，平滑肌是高度不穩定和動態的。雖然結果與 ICH 將與 PDGF 受體相互作用的多個分子釋放到 CSF 中的可能性高度一致，但很可能還會釋放許多其他血管營養因子，包括內皮素、TNF-α、白細胞介素和許多其他因子，其中一些可能在細胞內起作用。事實上，受體串擾是細胞對多種配體同時刺激的反應的共同特征，特別是對于受體的酪氨酸激酶家族。這些因素的作用如何結合起來影響血管結構和功能仍然是一個值得進一步研究的話題，特別是與收縮蛋白組織變化控制收縮性的分子機制有關。需要使用超分辨率顯微鏡、鄰近連接測定和其他具有高空間分辨率的方法對蛋白質-蛋白質相互作用進行更詳細的研究，以闡明這些機制。與此同時，PDGF 受體似乎可能是腦血管對 ICH 反應的重要介質，這反過來表明格列衛/伊馬替尼可能對 ICH 后患者的臨床管理有用。
微信掃描下方二維碼了解更多：
請簡單描述您的疾病情況，我們會有專業的醫學博士免費為您解答問題（24小時內進行電話回訪）