仿制藥伊馬替尼(imatinib)治療CML的有效性

　　自引入伊馬替尼（imatinib）以來，慢性粒細胞白血病 (CML) 的管理發生了很大變化。酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 是 CML 治療的中流砥柱；然而，TKI 的高經濟負擔可能會給患者和醫療保健系統帶來問題。仿制藥出現后，許多國家的報銷政策發生了變化，仿制藥為CML患者提供了另一種治療選擇。發表了許多關于在 CML 患者中使用仿制藥的論文，但在療效和安全性方面的結果相互矛盾。在本文中，我們系統回顧了當前關于通用伊馬替尼（imatinib）在 CML 中使用的文獻，并評估了 36 篇論文。仿制藥伊馬替尼的體外和體內研究在生物等效性和生物利用度方面顯示出與品牌伊馬替尼相當的結果。在大多數研究中，仿制藥在療效和安全性方面與原始分子相當，無論是在新診斷的患者中還是在從格列衛轉換后。一些仿制藥研究在療效和毒性方面顯示出相互矛盾的發現，這些差異可歸因于一些因素，包括不同國家使用不同的仿制藥。在假設模型和現實生活中，通用伊馬替尼的引入導致醫療保健成本顯著降低�？傊�，仿制藥在療效和可接受的毒性特征方面并不遜于原始伊馬替尼。盡管迄今為止全球仿制藥的療效和安全性普遍良好，但我們很可能仍需要更多時間來就仿制藥的長期結果得出更明確的結論。在新診斷患者和從格列衛轉換后，仿制藥在療效和安全性方面與原始分子相當。一些仿制藥研究在療效和毒性方面顯示出相互矛盾的發現，這些差異可歸因于一些因素，包括不同國家使用不同的仿制藥。在假設模型和現實生活中，通用伊馬替尼的引入導致醫療保健成本顯著降低。

　　一些研究顯示了關于仿制藥的功效和毒性的相互矛盾的發現。在原伊馬替尼下具有深度分子反應（DMR，分子反應水平優于 MR4.0）的患者中，該反應在使用仿制伊馬替尼 3 個月后消失，在重新挑戰原分子后達到 DMR。另一名來自印度的 CML-CP 患者在從品牌伊馬替尼轉換為仿制藥 3 個月后檢測到完全血液學反應 (CHR) 喪失。該患者在切換回品牌伊馬替尼后不久也達到了 CHR，此后獲得了完全細胞遺傳學反應 (CCyR)。兩名患者都接受了通用伊馬替尼（由印度 Cipla 制造）。

　　六項研究評估了從原始伊馬替尼轉換后仿制藥的療效，而另外 7 項研究在前期設置中比較了格列衛與仿制藥。此外，4 項研究報告了仿制藥的一線和后續使用的結合。所有研究均根據歐洲白血病網絡的建議評估治療反應；然而，1 項研究僅根據血液學反應水平評估了患者，作者宣布結果在療效和安全性方面都支持原始伊馬替尼。

　　從安全性的角度來看，雖然沒有進行統計分析，但 2 項研究報告了在改用通用伊馬替尼治療后顯著惡化的不良事件 (AE)，這些不良事件大多被歸類為輕度或中度。另外兩項研究表明，在從原始分子轉換后出現的仿制藥毒性顯著惡化。這些 AE 大部分是惡心、腹瀉、水腫、肌肉痙攣和疲勞，但在兩項研究中，由于胃腸道毒性，只有少數患者轉回品牌伊馬替尼。另一方面，最近發表的一項研究顯示，在改用仿制藥后，肌肉痙攣、水腫、疲勞和腹瀉得到顯著改善。其他研究表明，原始分子和仿制藥在安全性方面的結果相當。

　　在我們中心，我們回顧性地評估了 145 名 CML-CP 患者，其中 65 名在整個隨訪期間僅接受了原始伊馬替尼imatinib，而其余 80 名患者接受了仿制藥。在這 80 名患者中，76 名在接受原始分子后轉為通用伊馬替尼，中位隨訪時間為 55 個月。兩組中維持反應的患者百分比相當，原始組和仿制藥組的累積主要分子反應 (MMR) 率相似（77% 對 75%）。在隨訪期間，接受原始伊馬替尼的患者和接受轉換的患者分別有 10 和 7 例 CCyR 患者達到了 MMR，而兩個患者組中的 5 例患者均失去了反應。

　　在一項意大利回顧性研究中，作者分析了從品牌伊馬替尼轉向仿制藥后所取得反應的可持續性。他們包括 140 名 CML 患者，其中 27% 處于 MMR 中，73% 在轉換時處于 DMR 中。轉換后的中位隨訪時間為 19 個月，84% 的患者維持了他們的反應，而 6% 的患者改善了他們的反應水平。在 10% 的病例中檢測到分子波動，但除了一名患者外，沒有一名患者在隨訪期間失去反應。轉換后，20% 的 AE 病例惡化，但這些 AE 中只有 15% 被記錄為 ≥3 級。由于毒性，兩名患者轉回品牌伊馬替尼。

　　2019 年，來自 MD 安德森癌癥中心的研究人員發表了一項回顧性分析，該分析由 38 名在原始分子后改用通用伊馬替尼的患者組成。在仿制藥伊馬替尼下的中位隨訪時間為 19.4 個月，89% 的患者維持其分子反應水平，而分別在 8% 和 3% 的病例中檢測到分子反應的改善和惡化。15 名患者 (39%) 在轉換后報告了新出現或惡化的 AE。3 名患者因 AE 轉回品牌伊馬替尼，而另外 2 名患者開始使用第二代 TKI (2GTKI)，原因是通用伊馬替尼下血清肌酐水平升高。

　　在一項對 200 名 CML-CP 患者進行的研究中，這些患者在達到穩定的 CCyR 至少 18 個月并使用至少 36 個月的原始伊馬替尼后轉為仿制藥，在之前和期間的 12 個月內進行了 3 次聚合酶鏈反應結果的中位數轉換后20個月分別用于療效評價。轉換前3次聚合酶鏈反應結果的中位數為0.4 × 10-4，轉換為仿制藥后顯著降低至0.1 × 10-4 (P= .003)。仿制藥的持續、改善和惡化的分子反應率分別為 69%、25.5% 和 5.5%。有趣的是，在仿制藥伊馬替尼治療下，任何級別的 AE 發生率為 54.5%，而在品牌伊馬替尼治療下為 85%。此外，品牌伊馬替尼和仿制藥的 3 至 4 級毒性發生率分別為 8% 和 3.5%。使用仿制藥伊馬替尼后，疲勞、肌肉痙攣、肌痛、水腫、腹瀉和皮疹顯著降低，只有 3 名患者因不耐受而轉回品牌伊馬替尼。這些發現有 2 種可能的解釋：首先，長期仿制藥使用帶來更好的耐受性；其次，但更重要的是，由于直接從醫生而非患者那里提取毒性數據，可能低估了 AE。

　　新診斷患者中的通用伊馬替尼

　　我們對 62 名新發 CML-CP 患者的品牌和仿制藥伊馬替尼的療效和耐受性進行了研究。36 名患者接受了原始伊馬替尼治療，而 26 名患者接受了仿制藥治療。6 個月時的 CCyR 和 MMR 率在各組之間具有可比性。此外，兩組患者因耐藥性轉為 2GTKI 和因毒性減少伊馬替尼劑量的百分比相似。

　　支持先前的研究結果，在一項由 255 名接受一線通用伊馬替尼的伊朗 CML 患者組成的研究中，TKI 治療 3、6 和 12 個月的 MMR 率分別為 15.38%、25.18% 和 44.1%，而 7 年的概率OS 的報告為 94.3%。

　　在 Dou 等人的研究中，研究人員回顧性地評估了 442 名在一線環境中接受品牌（n = 206）或通用（n = 236）伊馬替尼的 CML-CP 患者。來自品牌和仿制藥伊馬替尼組的 31 名 (15%) 和 34 名 (14.4%) 患者分別經歷了治療失敗并轉用 2GTKI。各組之間的累積 CCyR、MMR 和 DMR 率具有可比性。血液學和非血液學分級≥3 AE 在兩組中也相似。此外，4 年 FFS、PFS 和 OS 的概率也顯示接受原始分子和仿制藥的患者之間沒有顯著差異。

　　Phukan 等人最近發表了 76 名 CML-CP 患者使用前期通用伊馬替尼的結果。這項前瞻性研究顯示，3 個月時 EMR 率為 64.5%，6 個月時 CCyR 和 MMR 率分別為 65% 和 68%。12 個月時的 MMR 率為 44%，毒性可控。

　　通用伊馬替尼（imatinib）作為前期和后續治療線

　　Ćojbašić 等人提供了 43 名接受通用伊馬替尼作為一線治療的患者的數據，其中 40 名患者從原始伊馬替尼轉換。在切換病例中，切換時分別有 95% 和 87.5% 的患者處于 CCyR 和 MMR 中。一線仿制藥組和轉換患者的中位隨訪時間分別為 28.1 個月和 43.8 個月。在 TKI 治療 6 個月和 12 個月接受前期仿制藥的患者的 CCyR 率分別為 67.4% 和 76.7%，43 名患者中有 25 名（58.1%）在 12 個月時達到了 MMR。在使用仿制伊馬替尼 24 個月后，在轉換的病例中，維持、達到和失去 MMR 的患者百分比分別為 72.5%、12.5% 和 15%。累積 MMR 率沒有顯著差異，P= .053、P= .097 和P= .151，分別）。轉換患者的估計 10 年 OS、PFS 和 EFS 率分別為 93.8%、97.1% 和 41.2%，而在一線通用治療病例中這些參數的 5 年估計為 86.1%、89.8%、和 48.8%。盡管招募的患者數量較少，但其他通用伊馬替尼研究報告了類似的療效結果。

　　大多數研究沒有專門研究依從性和持久性的主題，只有 2 項研究在接受通用伊馬替尼的 CML 患者中評估這些概念。Klil-Drori 等人在加拿大進行了一項前瞻性匹配隊列研究，他們為一線通用和品牌伊馬替尼臂招募了 167 名 CML-CP 患者。在這項研究中，持久性被定義為在相同的 TKI 下保持至少 45 天而不轉換到替代治療。經過 3 年的隨訪，品牌伊馬替尼的持續率為 88.2%，而仿制藥組為 72.8%（P= .03)。這種不持久性的主要原因主要與胃腸道 AE 導致的不耐受有關，這導致與接受原始伊馬替尼的患者相比，在通用組中切換到其他 TKI 的可能性高出兩倍。

　　然而，Cole 等人報告了相互矛盾的結果。他們設計了一項回顧性數據庫研究，招募了 119 名接受一線仿制藥的患者和 737 名接受一線品牌伊馬替尼的患者。作者將依從性定義為患者在 180 天的隨訪期間接受 TKI 的天數百分比。對兩組的持久性進行了評估，并將其定義為定期使用 TKI 超過 30 天和 60 天且沒有間隔的患者百分比。在 6 個月的隨訪后，仿制藥組的依從率高于品牌伊馬替尼組（89% 對 81%，P沒有給出值）。持續性在 2 個獨立的部分進行評估，即不使用 TKI 治療≥30 天和≥60 天，與接受原始伊馬替尼的患者相比，使用通用伊馬替尼的患者的持續率也略高。作者得出結論，這些結果很可能是因為通用伊馬替尼的成本較低。

　　從一般的角度來看，在幾乎所有研究中，仿制藥和原研伊馬替尼的療效和安全性相似。鑒于這些結果，可以說仿制藥在功效方面似乎不劣于原始分子，且毒性通�？煽�。另一方面，不同國家有不同的仿制藥，而且在某些國家有不止一種仿制藥。因此，雖然很少觀察到，但至少有 1 個原因可能是因為這些不同的仿制藥之間的差異。

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