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        基于異質性的奧希替尼(AZD9291)耐藥的多種機制

        時間:2022-04-01 11:51 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          奧希替尼(AZD9291)是一種新型的、不可逆的、突變選擇性的表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑,靶向 EGFR 突變和 EGFR T790 突變。在這里,我們報告了一名患有 EGFR 突變肺腺癌的女性,她在接受吉非替尼治療 23 個月后出現了 EGFR T790M 突變,該突變將 T790M 狀態在奧希替尼治療前從陽性轉為陰性,并出現了 MET 擴增,導致在奧希替尼兩個月。隨后用克唑替尼和c-Met抑制劑加吉非替尼治療也未能改善臨床結果,表明可能存在另一種耐藥機制。我們的研究結果揭示了對奧希替尼耐藥的潛在多重和異質機制。

        奧希替尼

          案例報告

          患者是一名 63 歲、從不吸煙的亞洲女性,患有帶有 EGFR Del19 突變(通過 ARMS)的 IV 期肺腺癌。她接受吉非替尼治療 23 個月,部分緩解為最佳緩解,并于 2015 年 10 月取得進展。肺部再次活檢發現 EGFR Del19 突變和外顯子 20 T790M 突變,使用 cobas® EGFR Mutation Test v2 檢測的 PCR 方法(羅氏分子診斷公司,美國加利福尼亞州普萊森頓);颊唠S后入組奧希替尼(AZD9291)(AURA 3)的3期研究并分配到化療組(培美曲塞/順鉑),經兩周期治療后達到部分緩解,經四周期化療和兩周期培美曲塞維持后進展.檢測到 EGFR Del19 突變 (ARMS) 和 c-Met 擴增(FISH+ 和 IHC 2+),但未檢測到 T790M 突變。該患者隨后根據AURA 3方案交叉接受奧希替尼80 mg每天一次,并在兩個月內迅速進展,以疾病進展為最佳腫瘤反應,同時觀察到顱內腫瘤縮小。PCR 的液體分子分析顯示激活的 EGFR Del19 突變,但沒有 EGFR T790M 或 C797S 突變,而在鎖骨上淋巴結的腫瘤活檢中發現 c-Met 擴增。該患者隨后于 2016 年 6 月參加了一項評估新 c-Met 抑制劑 BPI-9016 的臨床試驗,并獲得了穩定的疾;然而,臨床獲益的持續時間僅持續了三個月。進展后的二代測序結果顯示 EGFR Del19 突變沒有其他生物標志物(包括 KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、HER-2、RET、PDGFRA 和 C-KIT)的任何信號。建議使用克唑替尼加吉非替尼;然而,出于對潛在毒性的擔憂,她開始使用單藥克唑替尼,并在克唑替尼進展后繼續接受 ac-Met 抑制劑加吉非替尼治療。在這些治療過程中,肺部的腫瘤得到了很好的控制,而肝臟的腫瘤有了顯著的進展;颊哂 2016 年 12 月死亡。

          奧希替尼 (AZD9291) 是一種突變選擇性的第三代 EGFR TKI,旨在克服獲得性 T790M 介導的 TKI 耐藥性。在 AURA 的第一階段,奧希替尼在 T790M 陽性 NSCLC 患者中的客觀緩解率為 61%,無進展生存期為 9.6 個月。對隨后兩項奧希替尼 2 期研究的匯總分析進一步證實了這些發現,在 411 名 T790M 陽性 NSCLC 患者中,總緩解率為 66%,中位無進展生存期為 11.0 個月。最近,3 期 AURA 3 研究發現,與接受 EGFR TKI 一線治療后接受化療的患者相比,接受奧希替尼治療的 T790M 陽性 NSCLC 患者的總體反應率和無進展生存期更長。此外,奧希替尼的益處還顯示在中樞神經系統轉移患者中,無進展生存期更長;谶@些研究,推薦奧希替尼(AZD9291)作為轉移性 EGFR T790M 突變陽性 NSCLC 患者的標準治療,這些患者在 EGFR-TKI 治療期間或之后出現進展。然而,與早期的 EGFR TKI 一樣,也有報道稱出現了對奧希替尼的臨床耐藥性。到目前為止,奧希替尼和其他第三代 EGFR TKI 的耐藥機制已被確定,包括獲得性 EGFR C797S 突變、EGFR T790M 突變克隆的丟失、旁路途徑的激活和組織學轉化。

          在這種情況下,我們在對吉非替尼產生獲得性耐藥時發現了一個激活的 T790M 突變。然而,在化療后,野生型 T790 成為腫瘤生長的主要驅動力。主要的解釋是在奧希替尼(AZD9291)治療前陽性 T790M 和野生型 T790 克隆共存。T790M“陽性”腫瘤的真正活檢不僅僅是一個二元陽性/陰性變量。腫瘤內陽性和野生型 T790 克隆的共存使奧希替尼抑制 T790 陽性細胞的生長,而 T790 野生型克隆逃脫并介導耐藥性的發展。此外,這種異質性的程度可以預測反應:基線時 T790M 陽性細胞比例較高的腫瘤與對第三代 EGFR TKI 的更好反應相關。此外,由于 EGFR 突變和野生型腫瘤細胞對化療的敏感性不同,化療可能會影響腫瘤細胞中的 EGFR 突變狀態;在 EGFR T790 陽性腫瘤細胞中可能存在類似的機制。在我們的案例中還發現了替代途徑激活、MET 擴增。然而,在單一 c-Met 抑制劑或 c-Met 抑制劑與 EGFR TKI 聯合使用后出現異質反應,而未發現其他生物標志物。這些發現表明腫瘤內可能存在多種耐藥機制,例如組織學轉化為小細胞癌。最后但同樣重要的是,還應注意原發性和轉移性腫瘤病變之間活檢狀態的異質性。在這種情況下,雖然活檢是分別在化療前和化療后在肺和淋巴結中進行的,但奧希替尼的快速整體治療失敗表明淋巴結中的 T790M 突變狀態與肺中的一致.

          血漿基因分型的應用越來越受到關注。缺乏可用于分子評估的組織在實戰實踐中很常見;由于轉移灶的異質性,單部位活檢可能不能代表總體主要的耐藥機制。此外,液體活檢在動態監測靶向治療的療效和早期檢測耐藥突變方面具有潛在的應用。據報道,在血漿中 T790M 陽性的患者與組織中 T790M 陽性的患者中觀察到的結果相同,支持使用血漿基因分型。在目前的研究中,液體活檢曾被用作多線治療進展后的替代樣本,缺乏通過血漿測試對 EGFR T790M 進行時間監測是本報告的主要限制。

          我們的研究結果為腫瘤內對奧希替尼(AZD9291)耐藥的多種機制并存提供了證據;此外,一名患者的腫瘤病變之間的耐藥機制可能有所不同。目前,正在研究奧希替尼和其他通路抑制劑的聯合試驗。本報告進一步支持在臨床決策時采用靶向 T790 的藥物和其他藥物聯合治療靶向 T790 野生型細胞或其他旁路途徑。微信掃描下方二維碼了解更多:

        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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