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        魯索替尼與COVID-19重癥患者的臨床改善顯著加快無關

        時間:2022-03-31 11:01 來源:康安途 作者:康安途出國看病

          這項隨機試驗發現,加入 SoC 治療的魯索替尼(ruxolitinib)與 COVID-19 重癥患者的臨床改善顯著加快無關,盡管與對照組相比,魯索替尼接受者的臨床改善在數值上更快。與對照組相比,魯索替尼接受者在第14天的胸部 CT 改善明顯更快(18 [90%] vs 13 [61.9%];P= .0495)。對照組28天死亡率為14.3%。魯索替尼接受者沒有發生死亡或惡化。這些數據為進一步試驗以確定魯索替尼治療是否可以降低惡化和死亡的總體發生率提供了依據。與對照組相比,接受魯索替尼治療的患者淋巴細胞恢復時間顯著縮短(5 [IQR,2-7] 天 vs 8 [IQR,2-11] 天;P= .033)。我們假設淋巴細胞減少癥的更快恢復具有臨床意義,因為淋巴細胞減少癥與預后不良有關。魯索替尼接受者中淋巴細胞減少的持續時間較短與接受魯索替尼治療的患者的 SARS-CoV-2 特異性IgM平均峰值水平較高是一致的。對照組 4 例臨床惡化的患者中,3 例轉入 ICU 并需要有創機械通氣。對照組中的三名患者最終死于呼吸衰竭。入組時,兩組患者的人口統計學和臨床特征是平衡的。皮質類固醇和抗病毒藥物的使用在對照組和魯索替尼組之間具有可比性。

        魯索替尼

          目前的隨機試驗還發現,使用SoC治療的魯索替尼耐受性良好,血液學和非血液學毒性低。所有魯索替尼接受者都完成了整個給藥過程直至出院,而對照組在入組后由于某些情況的惡化需要更強化的支持治療。與對照組相比,基于 SoC 添加魯索替尼并沒有增加不良事件的風險。兩組之間不良事件的總體發生率相似。有趣的是,雖然大多數不良事件發生在 1 級或 2 級,但由于該組 COVID-19 患者的進行性惡化,對照組中3級或4級的不良事件和嚴重不良事件更為常見。在所有魯索替尼接受者中,僅發生 2 起 3 級不良事件,并且是短暫且可逆的。在魯索替尼接受者中沒有意外的不良事件和以前未知的事件。與使用魯索替尼治療 COVID-19 相關的主要問題之一是其在減少全身炎癥方面的治療作用,并可能不利地延遲病毒載量的清除并損害 SARS-CoV-2 特異性抗體的產生.在目前的研究中,魯索替尼接受者和對照組之間的病毒 RNA 載量或持續時間以及 IFN-α2 和 IFN-γ 水平沒有顯著差異。有趣的是,與對照組相比,魯索替尼組對 SARS-CoV-2 特異性 IgM 的平均峰值水平要高得多,而兩組之間針對 SARS-CoV-2 的平均峰值 IgG 沒有顯著差異。在當前試驗中觀察到的有利副作用特征為以相同或更高劑量的魯索替尼劑量方案啟動大規模臨床試驗提供了理由,以努力改善結果。

          在本研究中,我們發現在 SoC 治療中加入魯索替尼可以顯著緩解嚴重 COVID-19 中的旺盛細胞因子風暴,這證明了使用魯索替尼來減少全身炎癥是合理的。在2份已發表的尸檢報告中,鑒定出嚴重的免疫損傷也涉及其他器官,沒有明顯的病毒包涵體,從而表明細胞因子風暴的重要作用,而不是對全身的直接病毒損傷。肺泡中浸潤的免疫細胞主要是巨噬細胞和單核細胞,這與我們對細胞因子變化的發現一致。特別是,與接受魯索替尼治療的患者相比,7 種細胞因子——IL-6、神經生長因子 β、IL-12(p40)、遷移抑制因子、MIP-1α、MIP-1β 和 VEGF 的水平顯著降低到對照組。在這些細胞因子中,IL-6 已被報道為在細胞因子介導的器官功能障礙和組織損傷中驅動促炎活性的關鍵細胞因子在嵌合抗原受體 T 細胞治療之后,以 IL-6 為導向的治療作為基于細胞因子的治療的基石。MIP-1α 和 MIP-1β 是將活化的單核細胞/巨噬細胞和其他細胞募集到感染部位的關鍵趨化因子。據報道,VEGF 可募集單核細胞/巨噬細胞,參與以某些類型的病毒性肺炎為特征的毛細血管通透性增加綜合征。這些結果表明,魯索替尼可能通過靶向多種關鍵細胞因子而不是任何特定的細胞因子來發揮其抑制作用,這些細胞因子可用作未來魯索替尼試驗的替代生物標志物。

          本研究有幾個局限性。首先,由于我們的試驗中心在大流行結束時沒有符合條件的患者,因此樣本量很小,并且少數終點達到了統計學意義。本研究期間的安全性是有利的,但需要在具有不同種族或疾病狀態的更大患者隊列中進行進一步測試。其次,用于評估主要終點的順序量表存在一些局限性。由于疫情的嚴重性,即使患者在 CT 掃描和臨床癥狀方面有明顯改善,在出院前仍要求鼻導管吸氧(<2 L/min),這可能有助于非統計顯著性P臨床改善價值。最后,由于缺乏先前的數據以及我們對魯索替尼治療肺炎的未知安全性特征的擔憂,本研究未包括重癥患者或有創呼吸機依賴的患者。因此,我們的結論僅限于重癥COVID-19患者。然而,這項研究是第一個基于新治療原理的關于在重癥 COVID-19 患者中使用魯索替尼的隨機對照試驗。這些發現產生了假設,需要更多更大規模的對照研究來確認魯索替尼治療益處的可能性。然而,這些早期數據對未來使用魯索替尼或其他 JAK1/2 抑制劑的試驗很有希望并提供信息。更多購買詳情可咨詢下方微信。

        魯索替尼


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        (責任編輯:康安途海外就醫)

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