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        基于多吉美/索拉非尼的聯合分子靶向治療肝細胞癌

        時間:2022-03-29 13:14 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          多吉美/索拉非尼是目前治療晚期肝細胞癌(HCC)唯一且標準的系統化療藥物。盡管多吉美/索拉非尼在大型隨機 III 期研究中顯示出生存益處,但其臨床益處仍然不大,并且通常包括暫時的腫瘤穩定,這表明需要更有效的一線治療方案或二線搶救療法。HCC的分子發病機制非常復雜,涉及RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等過度激活的信號轉導通路以及受體酪氨酸激酶和組蛋白脫乙酰酶等分子的異常表達。同時或相繼消除這些關鍵通路或這些關鍵分子在血管生成、增殖、和細胞凋亡可能會對 HCC 的管理產生重大改進。在這篇綜述中,我們總結了新興的基于索拉非尼的聯合分子靶向治療 HCC,并分析了這些組合的基本原理。

        多吉美

          HCC是一種血管豐富的腫瘤,血管生成在疾病進展中起重要作用。研究表明,CD34是一種敏感的血管生成相關內皮標志物,在健康肝臟和肝硬化肝臟中未檢測到,但在HCC中明顯表達,提示血管生成可能是HCC發展的驅動力。關于血管生成的分子機制,VEGF 是最著名的促進內皮細胞 (EC) 增殖和遷移的血管生成因子。此外,各種不依賴 VEGF 的驅動因素也已得到認可,包括多種生長因子和受體之間的多重相互作用,包括 EC、δ 樣配體 4 (DLL4)、血管生成素 (Ang)-Tie、胎盤生長因子 (PIGF)、腫瘤細胞 ( SDF1/CXCR4)、周細胞[血小板衍生生長因子 (PDGF) 和轉化生長因子 β (TGF-β)]、細胞外基質 (ECM) 成分(整合素和鈣粘蛋白)、炎癥細胞(腫瘤相關巨噬細胞和 Tie-2 -表達單核細胞)和骨髓來源的細胞。索拉非尼的抗血管生成作用主要歸因于其抑制 VEGFR-2、PDGFR 和這些 RTKs 介導的 RAF/MEK/ERK 通路的能力。雖然索拉非尼具有可靠的抗血管生成作用,但血管生成的復雜性表明它不能完全阻斷腫瘤微血管的形成。血管生成機制的冗余可能通過激活替代的促血管生成途徑導致耐藥性。從這個意義上說,索拉非尼與其他不同靶點的抗血管生成藥物聯合使用可能會提高多吉美/索拉非尼單藥治療的療效,并將耐藥性的產生降至最低。

          激活素受體樣激酶-1 (ALK1) 是 TGF-β 受體超家族的 I 型內皮細胞特異性成員,對骨形態發生蛋白 9 (BMP9) 和 BMP10 具有高親和力。多條證據表明 BMP9/BMP10/ALK1 通路與血管形成和組織有關。Dalantercept 是 ALK1 的一種可溶性形式,可防止 BMP9 或 BMP10 激活內源性 ALK1,抑制血管內皮細胞的成熟,破壞血管發育,并在臨床前模型中顯示出有效的抗腫瘤活性。與索拉非尼不同,達蘭特西普靶向這種替代的血管生成途徑,并阻斷血管生成過程中常見的下游事件,如后期血管成熟階段。因此,達蘭特西普和索拉非尼聯合使用可以增強對腫瘤血管生成的抑制作用。值得注意的是,達蘭特西普的副作用主要包括下肢外周水腫(1-2級)和充血性心力衰竭(1-3級),與索拉非尼的毒性特征似乎沒有重疊。目前,一項開放標簽、多中心 1b 期研究(NCT02024087) 正在評估 dalantercept 和索拉非尼在晚期 HCC 中聯合使用時的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學、初步活性和推薦的 2 期劑量。這項臨床研究還將檢查與腫瘤反應相關的生物標志物,包括腫瘤活檢和血清中的 BMP9/10 和 ALK1。

          在努力探索多吉美/索拉非尼和抗血管生成藥物同時組合的功效的同時,還進行了研究以調查抗血管生成藥物是否可用作索拉非尼治療失敗時控制疾病進展的二線治療。阿西替尼是一種針對 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR 和 c-Kit 的多種酪氨酸激酶抑制劑。它已被美國食品和藥物管理局批準用于治療晚期腎癌。臨床前研究表明,該藥物還表現出對肝癌的有效活性。II 期試驗(NCT01334112) 對晚期 HCC 先前抗血管生成治療(索拉非尼或貝伐單抗)后的二線阿西替尼的研究表明,阿西替尼在 26 名患者中的 1 名中誘導部分緩解,在 16 周截止時間的 26 名患者中的 10 名中誘導疾病穩定,相當于緩解率3.8%,腫瘤控制率為 42.3%,達到研究的主要終點。阿西替尼組常見的不良事件是高血壓、疲勞、發音困難和甲狀腺功能減退?傮w而言,在本研究中,阿西替尼在用抗血管生成劑預處理的患者中顯示出令人鼓舞的臨床活性。目前,還有一項正在進行的多中心、二線研究(EUCTR2011-002029-24-IT)阿西替尼治療使用索拉非尼進展的晚期 HCC 患者。該研究的主要終點是評估在 4 個月的評估期內沒有進展的患者的比率,目前仍在等待結果。

          另一種抗血管生成藥物目前正在評估為對多吉美/索拉非尼產生耐藥性的晚期 HCC 的二線選擇,它是阿帕替尼,它是一種選擇性靶向 VEGFR2 的酪氨酸激酶抑制劑。體外研究表明,它能有效抑制人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移和管狀形成,阻斷大鼠主動脈環的出芽。體內研究表明,阿帕替尼能夠抑制幾種已建立的人類腫瘤異種移植物的生長。阿帕替尼的 I 期研究顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的毒性特征。這種化合物的一個有趣的特點是它可以通過抑制多藥耐藥相關蛋白如ABCB1和ABCG2的功能來規避癌細胞對某些常規藥物的多藥耐藥。阿帕替尼的這一特性表明它可能有助于結合其他藥物治療癌癥。到目前為止,阿帕替尼在晚期 HCC 患者中的 II 期試驗(NCT01192971)已經完成,但結果尚未公布。

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        索拉非尼


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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