索拉非尼/索拉菲尼治療可能不會提高GBM放化療的療效

　　膠質母細胞瘤（GBM）是常見的原發性腦腫瘤惡性類型。GBM 通過手術和使用 X 射線和替莫唑胺 (TMZ) 的聯合放化療進行強化治療，但它們仍然與極差的預后相關，敦促開發新的治療策略。為了改善 GBM 患者的預后，小分子多激酶抑制劑索拉非尼/索拉菲尼已成為近期研究的重點。索拉非尼已被證明可以增強其他腫瘤實體的放射和放射化學敏感性。索拉非尼是否也能夠使 GBM 細胞對放療和化療敏感，這仍然是我們在本研究中解決的一個未解決的問題。

　　方法

　　使用蛋白質印跡、增殖和集落形成測定法在六種膠質母細胞瘤細胞系中分析了索拉非尼/索拉菲尼對信號傳導、增殖、放射敏感性、化學敏感性和放射化學敏感性的影響。

　　結果

　　在一半的細胞系中，索拉非尼明顯抑制 MAPK 信號。我們還觀察到強烈的增殖阻滯，然而，這與 MAPK 通路抑制無關。索拉非尼單獨給藥時對細胞存活的影響很小。最重要的是，索拉非尼治療未能通過輻射、TMZ 或聯合治療增強 GBM 細胞的殺傷力，反而在一些細胞系中引起了耐藥性。

　　結論

　　我們的數據表明，索拉非尼/索拉菲尼治療可能不會提高 GBM 放化療的療效。

　　在這項研究中，我們分析了索拉非尼/索拉菲尼對細胞放射敏感性、化學敏感性 (TMZ) 和 GBM 細胞系聯合治療的影響。為了考慮可能影響本研究結果的潛在變化，我們分析了六種具有 p53 和 PTEN 狀態差異的個體 GBM 細胞系，但均對 MGMT 表達呈陰性。

　　令人驚訝的是，我們觀察到索拉非尼/索拉菲尼對任何細胞系的細胞放射敏感性都沒有影響。相反，存在抗輻射的趨勢。這一結果與在其他實體（如頭頸癌、結直腸癌、乳腺癌和肝細胞癌）中觀察到的索拉非尼介導的細胞放射增敏作用形成對比。因此，索拉非尼的放射增敏作用似乎是特定實體中的常見現象，但不是普遍現象。

　　我們的結果與先前研究報告索拉非尼/索拉菲尼對 GBM 細胞系輻射反應的影響的數據不一致。然而，這些研究并沒有在克隆形成方面解決放射增敏問題。使用克隆形成試驗實際上可以觀察到放射增敏效應，TMZ 成功地放射增敏六種細胞系中的三種就證明了這一點。這一觀察結果與先前證明 TMZ 放射增敏作用的數據一致。

　　與細胞放射敏感性結果相似，我們也未檢測到索拉非尼/索拉菲尼與 TMZ 聯合的化學增敏作用，但再次出現耐藥趨勢。對 IR 或 TMZ&IR 的抗性與索拉非尼阻斷 MAPK 信號傳導的能力無關。

　　到目前為止，還沒有其他可用的臨床前數據來解決這個問題。然而，據報道，索拉非尼與其他藥物聯合使用可增強 GBM 細胞的細胞毒性，但在這些研究中，并未根據克隆形成性分析細胞存活率。此外，索拉非尼與其他藥物聯合使用也可能產生負面影響，因為它已被證明可以減少藥物攝取。

　　盡管我們在這里證明，索拉非尼/索拉菲尼不會增加輻射或 TMZ 誘導的細胞失活，但我們觀察到對增殖的強烈抑制，這可能轉化為腫瘤生長減少。但當 24 小時后去除索拉非尼時，增殖重新開始，僅導致細胞生長輕微延遲，大多數細胞系的克隆形成性略有降低，這可能對腫瘤控制沒有太大影響。然而，索拉非尼可能通過其他機制改善臨床環境中的腫瘤控制，例如特異性靶向腫瘤干細胞或影響腫瘤血管生成。

　　索拉非尼/索拉菲尼對放療和 TMZ 的雙重治療也沒有積極作用。事實上，它反而使六個細胞系中的兩個更具抵抗力，這對 Cas-1 細胞很重要。這些數據與最近在 RCT（維持治療）后測試索拉非尼在一線治療中聯合 TMZ 或與 TMZ 和放療聯合的臨床研究一致。這些研究也不支持這些治療組合，因為它們似乎并沒有提高治療的效果，而是導致副作用增加。

　　總之，我們在這里首次系統地證明，對于 GBM，索拉非尼/索拉菲尼作為單一治療僅誘導少量細胞失活，并且在與 TMZ 和/或輻射結合時對細胞失活沒有任何益處。此外，索拉非尼似乎會對基于 TMZ 的 RCT 產生耐藥性，這可以通過某些細胞系中的細胞存活率增加來檢測。因此，我們的數據不支持將索拉非尼用于 GBM 以通過 RT 或基于 TMZ 的 RCT 增加細胞失活。

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