多吉美/索拉非尼聯合TACE治療肝細胞癌的預后

　　多吉美/索拉非尼已被證明可有效治療晚期 HCC，并且自 2009 年在日本發布以來一直是標準療法。然而，由于反應率低，更積極的聯合治療已被用作多模式策略。本研究旨在確定多吉美/索拉非尼單藥和聯合經動脈化療栓塞術 (TACE) 治療晚期 HCC 的療效。

　　方法：

　　所有在關東羅賽醫院開具多吉美/索拉非尼處方的不可切除晚期 HCC 患者均被納入研究。對單獨使用索拉非尼或與 TACE 聯合治療的患者進行五年總生存率 (OS) 的估計。進行多變量和單變量回歸分析以確定影響 OS 的因素。還進行了使用傾向得分匹配和逆概率權重的分析。

　　結果：

　　截至 2018 年 6 月，共有 46 名患者接受了多吉美/索拉非尼治療。TACE 聯合組的索拉非尼總劑量較高（70900 mg 對比 24000 mg 對比單獨索拉非尼），盡管相對劑量強度較低（11.7%分別為 17.6%）。使用 Kaplan-Meier 方法估計的 5 年生存預后在索拉非尼聯合 TACE 治療的患者中比索拉非尼單獨治療的患者更長（36.3% 對 7.7%）。在單變量和多變量分析中，聯合 TACE 是唯一與改善 OS 相關的因素。在傾向評分匹配的病例中，聯合 TACE 的風險率為 0.067（95% CI 0.091-1.128）。

　　結論：

　　目前有一系列可用的治療選擇，重要的是確定不同多模式策略（例如索拉非尼聯合 TACE）對不可切除 HCC 患者的療效。

　　在晚期 HCC 患者中進行的幾項臨床試驗已經檢查了多吉美/索拉非尼與其他方式聯合使用的效果，包括 TACE、肝動脈灌注化療（HAIC）、化療和其他分子靶向劑。雖然這些研究傾向于顯示良好的預后，但仍然沒有關于多模式治療策略的嚴格建議（Marrero 等人，2018 年）。

　　在本研究中，使用所有病例，多吉美/索拉非尼聯合 TACE 均有效且優于單獨索拉非尼治療。在單變量和多變量分析中，聯合 TACE 是唯一與改善 OS 相關的因素。雖然傾向評分匹配后統計學意義消失，但生存曲線顯示預后明顯良好，MST與TACE聯合改善。只有16個匹配病例，占參與者總數的34%，因此分析的統計功效較低。

　　與 TACE 組相結合的長期存活的可能機制可歸納為三點。

　　首先，我們不得不提到腫瘤血管生成的機制。START 試驗的結果表明，多吉美/索拉非尼可增強 TACE 的療效。接受聯合治療的患者使用索拉非尼治療的時間更長，這可能是由于更好的反應率和更長的生存時間。這一發現表明 TACE 和索拉非尼對治療結果有額外的好處；即，由于索拉非尼的血管生成作用，TACE 的腫瘤減滅作用與局部缺血的緩解相結合。共識是 TACE 誘導缺血或缺氧變化，導致存活的癌組織中血管內皮生長因子 (VEGF) 活性增加。另一方面，索拉非尼針對腫瘤發展和進展中的幾個核心過程。具體來說，它能夠抑制 VEGF 信號通路的酪氨酸激酶以減少腫瘤血管生成和 RAF 激酶，這與抑制 MAPK/ERK 通路導致細胞增殖減少有關。它還導致線粒體功能障礙和降低 NAD 和三磷酸腺苷 (ATP) 水平，從而調節癌細胞生長所必需的關鍵細胞過程。因此，在 TACE 中使用強效多激酶抑制劑（如索拉非尼）可能會限制腫瘤的增殖、促血管生成行為，同時抑制 TACE 后促血管生成因子的激增。

　　其次，我們可以從癌癥中的微RNA（miRNA）的角度來論證。據報道，miRNAs可以調節細胞中超過60%的蛋白質編碼基因。miRNA 表達降低與致癌靶基因表達增加之間的關系變得明顯，表明 miRNA 具有腫瘤抑制功能。關于 HCC，已經報道了 miRNA 的異常調節，并且一些研究表明 miRNA 參與多藥耐藥與預后不良有關。據報道，BCLC-C HCC 患者的高血清 miR-181a-5p 水平伴有 OS。在進行的 TACE 病例中，miR-200a 水平是與 HCC 結果相關的獨立預后因素。MicroRNA-221 與索拉非尼患者的不良預后相關。也有人說，長期接觸索拉非尼會導致上皮-間質轉化，HIF-1 的失調與索拉非尼抗性有關，已知通過增強血管生成引發缺氧環境。

　　總之，miRNA 在靶向參與不同但內插途徑的特定基因方面發揮著重要作用：因此，TACE 和多吉美/索拉非尼可能通過各種復雜的 miRNA 異常調節來影響 HCC 的預后。

　　總之，接受長期多吉美/索拉非尼聯合 TACE 治療的患者預后良好。在相對早期階段對 HCC 使用合適的多模式策略可能有助于提高治療效果。

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