帕博西尼(palbociclib)的療效和藥代動力學

　　在 PALOMA-2 中，在雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體 2 陰性 (ER+/HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC) 女性中，帕博西尼（palbociclib）-來曲唑與安慰劑-來曲唑相比顯著提高了無進展生存期 (PFS)一線設置。我們在 PALOMA-2 中評估了帕博西尼在日本女性中的療效、安全性和藥代動力學。

　　方法

　　在這項 3 期研究中，666 名 ER+/HER2– ABC 絕經后婦女以 2:1 的比例隨機分配至 palbociclib（125 mg/天 [3 周服用/1 周停藥]）加來曲唑（每天 2.5 mg）或安慰劑加來曲唑。對日本患者 ( n= 46) 進行了預先指定的探索性亞組分析， 以將結果與總體人群的結果進行比較。

　　結果

　　在 2016 年 2 月 26 日截止時，46 名日本患者的中位 PFS 為 22.2 個月（95%CI，13.6-不可估計），安慰劑-來曲唑組為 13.8 個月（5.6-22.2）（風險比，0.59 [ 95%CI，0.26-1.34]）。最常見的不良事件 (AE) 是血液系統的，并且在日本患者中比總體人群更常見（中性粒細胞減少：93.8% [87.5% 3/4 級] vs 79.5% [66.4%]；白細胞減少：62.5% [43.8%] vs 39.0% [24.8%]);沒有日本患者出現發熱性中性粒細胞減少癥。由于毒性（主要是中性粒細胞減少）導致的 Palbociclib 劑量減少在日本患者中更為常見（62.5% vs 36.0%）；少數因 AE 永久停產。盡管日本患者的平均 palbociclib 谷濃度高于非亞洲患者（95.4 對 61.7 ng/mL），

　　結論

　　這些來自 PALOMA-2 的結果表明，帕博西尼（palbociclib）-來曲唑值得考慮作為絕經后日本 ER+/HER2-ABC 患者的一線治療選擇。

　　這項預先設定的 PALOMA-2 探索性亞組分析表明，帕博西尼（palbociclib）-來曲唑對既往未接受過 ABC 全身治療的 ER+/HER2- ABC 絕經后日本女性有效。在日本患者中，加用帕博西尼（palbociclib）在數字上增加了 PFS，研究者評估的中位 PFS 為 22.2 個月，而安慰劑-來曲唑組為 13.8 個月（HR，0.59 [95% CI，0.26-1.34]；單側P = 0.1027）。對于其他亞洲患者（不包括日本人）和非亞洲患者，PFS 與 palbociclib-來曲唑相似。

　　根據最近的數據截止值，日本患者的中位 PFS 為 24.9 個月，帕博西尼（palbociclib）-來曲唑組為 24.9 個月，安慰劑組為 13.8 個月，而 BICR 中位 PFS 分別為 27.9 個月和 16.6 個月。在總體人群中也觀察到了研究者評估和 BICR 評估的中位 PFS 之間的差異，主要是由于 BICR 分析中的審查率較高。研究人員診斷為進行性疾病的患者從研究治療中移除，并且通常在研究中沒有進一步的腫瘤評估而轉為后續治療。如果無法在中央審查中確認進展性疾病，則將在 BICR 分析中審查患者。盡管審查率存在差異，但 BICR 分析的結果顯示，palbociclib-來曲唑具有更好的臨床益處，并支持初步分析的結果。

　　與總體人群一致，接受帕博西尼（palbociclib）-來曲唑治療的日本患者的 ORR 較高；然而，palbociclib-來曲唑組的 CBR 低于安慰劑-來曲唑組。這種差異反映了在隨機分組后 24 周內出現疾病進展的日本患者數量的差異：palbociclib-來曲唑組有 5 名患者，而安慰劑-來曲唑組有 1 名患者。

　　在一項針對未經治療的 ER+/HER2-ABC 日本女性進行的一項帕博西尼（palbociclib）-來曲唑單臂 2 期研究中，1 年 PFS 的概率為 75.0%（90%CI，61.3%-84.4%）。中位 PFS 尚未達到（95%CI 的下限為 21.7 個月），并且正在進行隨訪。

　　在 PALOMA-2 中，相對于非亞洲人，日本人 (95.4 ng/mL) 和其他亞洲患者 (90.1 ng/mL) 在穩態時的幾何平均帕博西尼（palbociclib）C谷值較高；然而，每一組中的個別值通常在彼此的范圍內。盡管 palbociclib-來曲唑組的日本患者體重相對于總體人群較低（中位數，53.9 kg vs 68.0 kg），但在C谷和較低體重/BSA/BMI 之間沒有觀察到明顯的關系。這些結果與使用來自其他多國帕博西尼（palbociclib）研究數據的人群 PK 分析結果一致，該結果表明體重對 palbociclib PK 沒有臨床上重要的影響，并表明不需要基于體重的給藥。

　　帕博西尼（palbociclib）主要由細胞色素 P450 同工酶 (CYP)3A 和磺基轉移酶 (SULT) 酶 SULT2A1代謝。CYP3A 代謝存在廣泛的個體差異，對日本本土、中國、韓國和高加索人群中細胞色素 P450 活性的分析表明，CYP3A 代謝與種族和基因型無關。雖然在 PALOMA-2 中觀察到的兩個群體之間C谷的差異沒有確定具體原因，但 CYP3A 的個體間變異性可能是一個因素。

　　在上述針對日本患者的帕博西尼（palbociclib）-來曲唑開放標簽 2 期研究中，palbociclib PK 譜子集 ( n= 6)中的完整 PK 分析 顯示與參加 PALOMA-1 的非日本患者的顯著相似。此外，在 palbociclib-fulvestrant (PALOMA-3) 的全球 3 期研究中，日本、亞洲（不包括日本）和非亞洲患者的患者內平均穩態 palbociclibC谷顯示出集中趨勢的相對一致性和跨組的觀察值范圍，表明這些亞群中的帕博西尼（palbociclib）暴露相似。綜合考慮，這些數據表明日本和非日本患者之間的 PK 沒有臨床相關差異。

　　該分析表明，添加帕博西尼（palbociclib）改善了日本 ER+/HER2-ABC 患者的臨床結果。然而，這些結果應該謹慎解釋，因為小樣本量缺乏得出明確結論的能力，特別是在療效方面。palbociclib-來曲唑的安全性與之前報道的一致。血液學毒性在日本患者中比在總體人群中更常見，但通過劑量調整成功控制�？偠�言之，在 PALOMA-2 中在日本和總體人群中看到的結果表明，帕博西尼（palbociclib）-來曲唑值得考慮作為絕經后日本 ER+/HER2-ABC 患者的一線治療選擇。

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