標準劑量奧希替尼(AZD9291)治療腦膜轉移患者

　　奧希替尼（AZD9291）在臨床前數據和 160 mg 臨床研究中顯示出對難治性軟腦膜轉移瘤 (LM) 的良好療效，但標準 80 mg 劑量的數據有限。

　　方法：

　　納入經典表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 失敗后疑似 LM 的 T790M 陽性患者。

　　結果：

　　我們調查了 13 名患者（5 名確定的和 8 名可能的 LM 病例）。在中樞神經系統 (CNS) 內外 T790M 的 5 例確診病例中，奧希替尼對兩種病變均有效，腦脊液 (CSF) 清除癌細胞和敏感/T790M 突變。在三個明確的 CNS 外 T790M 病例中，沒有 CSF T790M，癌細胞和 CSF 中的敏感突變在奧希替尼開始后持續存在。所有 13 名患者的中位無進展生存期為 7.2 個月。盡管體力狀況不佳，但奧希替尼總體耐受性良好，但一名患者證實存在間質性肺�。�2 級）�；�于來自 13 名患者的 25 個樣本，奧希替尼 CSF 滲透率為 2.5±0.3%。

　　結論：

　　奧希替尼（AZD9291） 80 mg 是經典 EGFR-TKI 失敗后難治性 LM 的有用治療選擇。它似乎對 CSF T790M 陽性病例更有效。

　　我們的研究表明標準劑量奧希替尼（AZD9291）（80 mg）對 T790M 陽性EGFR突變 NSCLC 患者的難治性 LM 的療效和安全性。它在兩個 CSF T790M 陽性確診病例中特別有效，并且在響應持續期間證實了癌細胞和敏感/T790M 突變的 CSF 清除。相反，在 3 例 CSF T790M 陰性確診病例中，開始使用奧希替尼后，CSF 癌細胞和敏感突變仍然持續陽性。楊等人顯示了高劑量（160 mg）奧希替尼對 CSF T790M 陽性患者難治性 LM 的療效。值得注意的是，CSF 清除僅在他們研究的兩名 CSF T790M 陽性患者中得到證實。這些結果表明奧希替尼在 CSF T790M 陽性患者中的療效更佳。

　　觀察到一個 ILD（2 級），但盡管 LM 的 體能狀態（ PS）人群較差，但奧希替尼通常是安全的。盡管阿法替尼和大劑量厄洛替尼對難治性 LM 可能有效，但它們的毒性可能不適用于伴有 LM 的不良體能狀態（ PS）。在三個 CSF T790M 陰性確診病例中的兩個中，奧希替尼可以控制疾病約 5 個月，并且在沒有 CSF 清除的情況下具有良好的耐受性。因此，對于患有 LM 的體能狀態（ PS）較差的患者，奧希替尼可能是一個合適的選擇。

　　我們的研究結果估計奧希替尼（AZD9291）腦脊液滲透率為 2.5±0.3%。EGFR-TKI 滲透性差是中樞神經系統“藥代動力學失敗”的主要原因。據報道，經典 EGFR-TKI 的腦脊液滲透率為 0.7-2.8%。其中，厄洛替尼對難治性LM有效。我們研究中奧希替尼的腦脊液滲透率與厄洛替尼相當。從藥代動力學的角度來看，奧希替尼可能是 LM 的合理選擇。

　　我們的研究有一些局限性。首先，樣本量小。然而，對難治性 LM 患者進行大規模研究是極其困難的。事實上，只有少數病例報告已發表。其次，我們不能直接將 160 mg 臨床試驗數據與我們的 80 mg 結果進行比較。先前的奧希替尼（AZD9291） 160 mg 試驗估計 CSF 滲透率更高 (16%) 比我們的結果，并且向 CNS 輸送更高的劑量可能會更好。然而，奧希替尼 160 mg 在臨床實踐中不可用，其滲透率基于不同的定義。盡管之前的研究使用了相同的方法 (LC-MS/MS)，并顯示出相似的腦脊液和血漿奧希替尼濃度，他們的研究假設血漿游離奧希替尼的比例為 5.3%，并采用血漿游離奧希替尼作為分母。我們決定包括所有血漿奧希替尼，因為沒有準確的血漿游離奧希替尼測量可用。該劑量有效且安全；23 名患者中有 10 名表現出放射學改善，所有 AE 均為 1/2 級，除了他們研究中的 1 例 3 級腹瀉和惡心，這與我們的研究結果相當。

　　總之，與經典 EGFR-TKI 相比，80 mg 的奧希替尼（AZD9291）具有相似或更高的 CSF 滲透率，并且是 T790M 陽性EGFR突變 NSCLC 患者經典 EGFR-TKI 失敗后難治性 LM 的顯著治療選擇。它似乎對 CSF T790M 陽性病例更有效。需要進一步的研究來評估標準劑量奧希替尼對難治性 LM 的臨床療效。微信掃描下方二維碼了解更多：