腫瘤相關巨噬細胞是肝細胞癌微環境的重要組成部分，會阻礙抗癌免疫反應。本研究旨在探討索拉非尼/索拉菲尼對腫瘤微環境形成的影響，特別是極化巨噬細胞與肝細胞之間的關系。接受索拉非尼治療的肝細胞癌患者的巨噬細胞浸潤減少。體外, 索拉非尼消除了極化巨噬細胞誘導的上皮間質轉化 (EMT) 和肝細胞癌細胞的遷移，但不是正常肝細胞。此外，索拉非尼減弱了極化巨噬細胞中 HGF 的分泌，并降低了肝細胞癌患者的血漿 HGF。此外，索拉非尼消除了極化巨噬細胞誘導的肝細胞癌細胞中 HGF 受體 Met 的激活。我們的研究結果表明，索拉非尼通過 HGF-Met 信號通路抑制極化巨噬細胞誘導的肝細胞癌細胞 EMT。這些結果有助于我們了解索拉非尼在肝細胞癌治療中的保護作用的免疫機制。
在這項研究中，我們研究了索拉非尼/索拉菲尼是否會影響肝細胞癌微環境并改變巨噬細胞和肝細胞之間的相互作用。我們發現索拉非尼/索拉菲尼抑制了肝細胞癌患者的巨噬細胞浸潤。我們使用體外實驗證明極化巨噬細胞可以誘導 EMT和細胞遷移在 HepG2 細胞中，這是一種人類肝細胞癌細胞。在正常人肝細胞HL7702細胞中未觀察到這種作用，表明索拉非尼/索拉菲尼減少了腫瘤微環境的形成，并抑制了巨噬細胞對EMT和肝癌細胞遷移的促進作用。而且，索拉非尼對巨噬細胞與正常肝細胞關系的影響要小得多。
以前的研究報道，巨噬細胞衍生的細胞因子刺激 EMT 的進展。因此，我們檢查了極化巨噬細胞中激活 EMT 的細胞因子。在這些細胞因子中，TGF-β1 被認為是最重要的 EMT 激活劑，通過各種途徑誘導 EMT。此外，TGF-β1 可以與其他細胞因子相互作用以調節 EMT 的進展，例如 IL-6、IL-10 和 EGF 。因此，我們研究了這些細胞因子在極化巨噬細胞中的表達。然而，IL-6、IL-10 和 EGF 的表達水平與 EMT 的形態變化不一致（數據未顯示），TGF-β1 的表達沒有顯著改變。只有 HGF 的分泌與 EMT 一致。此外，巨噬細胞中 HGF 的 mRNA 表達水平是 HepG2 或 HL7702 細胞中的 100 倍。這些數據表明，HGF 通過旁分泌作用模式刺激 EMT。
HGF 是一種多效性生長因子，最初是從大鼠血小板中分離出來的。它是肝細胞最有效的生長因子，其受體 Met 也在正常肝細胞上表達。已經在許多腫瘤中觀察到異常的 HGF-Met 激活，通過生長因子受體和其他致癌受體途徑促進細胞增殖和轉移，從而促進癌癥進展 。本研究的結果表明，索拉非尼/索拉菲尼減弱了極化巨噬細胞中 HGF 的分泌。索拉非尼/索拉菲尼還抑制極化巨噬細胞誘導的肝細胞癌細胞中的 Met 活化，表明索拉非尼通過 HGF-Met 信號通路抑制巨噬細胞誘導的 EMT 和肝細胞癌細胞的遷移。Met 在 HL7702 細胞中的表達遠低于在 HepG2 細胞中的表達，這是極化巨噬細胞不能在 HL7702 細胞中誘導 EMT 和細胞遷移的原因之一。
與普通肝細胞相比，肝細胞癌中 HGF 和 Met 的 mRNA 水平顯著升高。血清 HGF 濃度高與肝切除術后預后不良有關，血清 HGF 濃度代表慢性丙型肝炎病毒感染和肝硬化患者肝臟的致癌狀態程度。我們的研究結果顯示，接受索拉非尼/索拉菲尼治療的患者血漿 HGF 和 AFP 濃度也降低，與我們體外實驗的結果一致。索拉非尼的這種作用，連同它的抗血管生成活性，可以為肝細胞癌患者的轉移性和侵襲性表型帶來額外的臨床益處。
微信掃描下方二維碼了解更多：
請簡單描述您的疾病情況，我們會有專業的醫學博士免費為您解答問題（24小時內進行電話回訪）