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        多吉美/索拉非尼在甲狀腺癌患者中的療效研究

        時間:2022-03-16 11:20 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          索拉非尼(多吉美)是一種多激酶抑制劑(MKI),被批準用于治療原發性晚期腎細胞癌和晚期原發性肝癌。它最近被世界各地的幾個衛生機構批準為第一個可用的 MKI 治療放射性碘難治性晚期和進行性分化型甲狀腺癌。索拉非尼靶向 C-RAF、B-RAF、VEGF 受體-1、-2、-3、PDGF 受體-β、RET、c-kit 和 Flt-3。作為一種多功能抑制劑,索拉非尼(多吉美)具有抑制腫瘤生長、進展、轉移和血管生成的潛力,并下調保護腫瘤免于凋亡的機制,并已在多項 II 期試驗中顯示可提高無進展生存期。這導致了 III 期試驗 (DECISION),該試驗表明,與安慰劑組相比,索拉非尼組患者的 5 個月無進展生存期有所改善。這種藥物的不良事件很常見,但通常是可控的。大多數在索拉非尼治療期間表現出部分緩解或疾病穩定的患者在 1 或 2 年后出現耐藥性幾乎是一種規律,這使得有必要考慮后續治療計劃。這些可能包括使用另一種 MKI,例如樂伐替尼,這是第二個批準用于晚期分化甲狀腺癌的 MKI,或包括臨床試驗中的患者或其他 MKI 的標簽外使用。鑒于索拉非尼較早獲得批準,大多數中心現在都可以獲得其處方。

        多吉美

          第一項表明索拉非尼(多吉美)對碘難治性轉移性甲狀腺癌患者療效的試驗以摘要版本發表在 2006 年 ASCO 年會上。后來,Gupta-Abramson 等人發表了一項 II 期試驗,包括 30 名患者,18 名 PTC,9 名 FTC,1 名甲狀腺髓樣癌 (MTC),2 名低分化和 ATC。所有患者每天兩次口服索拉非尼,劑量為 400 mg。中位治療時間為 6.7 個月。作者報告了 7 名患者 (23.3%) 的 RECIST 標準部分緩解 (PR) 和 16 名患者 (53.3%) 的疾病穩定 (SD),臨床受益率 (PR + SD) 為 77%。只有兩名患有低分化甲狀腺癌和 ATC 的患者表現出疾病進展 (PD)。僅考慮 DTC 患者,觀察到中位 PFS 為 21 個月,PTC 和 FTC 之間沒有差異。進入隊列的中位 PFS 為 18 個月。

          另一項包括 41 名 PTC 患者(33 名未接受過化療)的II 期研究57顯示 PR 為 15%,臨床受益率為 56%。中位 PFS 為 15 個月。在該試驗中,血清 Tg 反應和放射學反應之間沒有相關性。通過免疫組織化學分析在索拉非尼(多吉美)開始之前和之后 8 周獲得的 10 個細針抽吸樣本的免疫活性VEGFR、VEGF表達以及ERK和AKT磷酸化水平。對RAS-RAF激酶以及血管生成信號通路的抑制作用得到了充分證明。對B-RAF的影響由于B-RAF突變陰性患者數量較少,無法分析預測 MKI 反應的突變。關于使用氟脫氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)掃描對服用索拉非尼的患者進行隨訪,需要強調的是,本研究發現變化百分比之間沒有明確的相關性根據 RECIST 標準,在標準化攝取值最大值 (SUVmax ) 和腫瘤反應中。

          2009 年,Brose 等人顯示 55 名甲狀腺癌患者(47% PTC、36% FTC/Hürthle 細胞變異、8% MTC、9% 低分化/ATC)接受索拉非尼 400 mg 每天兩次的 PFS 為 21 個月.考慮到 16 名可能對B-RAF進行基因分型的 PTC 和 FTC 患者,與B-RAF野生型相比,具有B-RAF V600E突變的患者的 PFS 更長(21 個月對 13 個月,P= 0.028)。

          Hoftijzer 等人的試驗旨在評估 31 名 RAI 耐藥 DTC 患者使用索拉非尼(多吉美) 800 mg 每天兩次對 RAI 攝取的再誘導。獲得了 59% 的臨床受益率,25% 實現了 PR。PFS 為 14.5 個月。然而,沒有證明 RAI 攝取的重新減少。在本研究中,骨轉移患者對索拉非尼治療的反應較差(P= 0.004),PFS 較短(0.046)。Cabanillas 等人評估了對索拉非尼治療的特定組織反應,包括 13 名服用索拉非尼 800 mg bid 的患者?陀^反應率與之前的報告相似。在分析器官部位的反應時,肺部靶病變的減少(中位變化,22%;范圍 38%–21%)明顯大于淋巴結(中位變化,0%;范圍 18%–33%) .骨轉移再次對 MKI 治療無效。然而,在開始靶向治療之前發生骨轉移的兩名患者為 SD,另外兩名未經放射治療的骨轉移患者為 PR(盡管在他們的肺轉移中同時有良好的反應)。這一觀察結果表明,在 MKI 治療之前進行外照射可以避免骨靶病變的進展。此外,兩名胸腔積液患者在接受索拉非尼治療時出現 PD。

          在所有前面提到的研究中,索拉非尼(多吉美)的起始劑量為 400 mg,每天兩次?紤]到 MKI 的 AE,重要的是要強調嘗試使用較低劑量。Dadu 等人進行了一項研究,旨在比較 51 名接受索拉非尼起始劑量為 800 mg 的患者與 24 名起始劑量 <800 mg/d 的患者。幾乎所有患者的后一組初始劑量為 400 mg/d,除了一名以 200 mg/d 開始索拉非尼的患者。療效通過中位進展時間(從治療開始到因進展停止的時間)評估,這與 PFS 相似。兩組的進展時間無統計學差異:第 1 組為 11 個月,第 2 組為 8 個月(P=0.354)。Chen 等人招募了 9 名接受索拉非尼 200 mg 每天兩次治療的患者。其中,33% 為 PR,44% 為 SD。平均 PFS 為 10.5 個月。關于 DECISION 研究中索拉非尼組的平均給藥劑量為 651 mg/d,表明經常需要減少劑量,進一步研究闡明這一點將具有重要價值。

          不久前,對于 RAI 難治性進行性 DTC 患者,尚無有效的獲批治療方法。索拉非尼(多吉美)是第一個獲批用于治療這些患者的 MKI,它已在眾多臨床試驗中顯示出對 DTC 的療效,主要導致疾病穩定。在過去的幾年里,我們在優化使用索拉非尼以及其他 MKI 治療我們的患者方面取得了長足的進步?傊,這些新藥物肯定會為 RAI 耐藥 DTC 患者帶來更加個性化的治療方法,這將改善他們的預后,并可能及時顯示出增加 OS。

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        索拉非尼


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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