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        奧希替尼(AZD9291)降低EGFR突變的非小細胞肺癌細胞中的PD-L1

        時間:2022-03-11 14:42 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          奧希替尼 (AZD9291) 是第三代表皮生長因子受體 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制劑 (TKI),已被批準用于治療 EGFR 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC)。在 NSCLC 患者中,EGFR 突變可能與程序性死亡配體 1 (PD-L1) 的高水平表達相關。在這里,我們發現奧希替尼在體外降低了人 EGFR 突變 NSCLC 細胞中 PD-L1 的表達.奧希替尼(125 nmol/L) 顯著抑制 NCI-H1975 和 HCC827 細胞中的 PD-L1 mRNA 表達。用 N-連接糖基化抑制劑衣霉素預處理,奧希替尼 (AZD9291) 明顯降低了新 PD-L1 蛋白的產生,這可能是由于 mRNA 的減少。在分別用放線菌素 D 和放線菌酮阻斷轉錄和翻譯過程后,奧希替尼繼續降低 PD-L1 的表達,證明奧希替尼可能在翻譯后水平降解 PD-L1,這一點通過放線菌酮追蹤試驗得到證實,揭示在 NCI-H1975 和 HCC827 細胞中,奧希替尼 (125 nmol/L) 將 PD-L1 的半衰期分別從大約 17.8 小時和 13.8 小時降低到 8.6 小時和 4.6 小時。用蛋白酶體抑制劑(MG-132 或硼替佐米)預處理阻止了奧希替尼誘導的 PD-L1 降解,但自噬抑制劑(氯喹)沒有。此外,LiCl 對 GSK3β 的抑制阻止了奧希替尼誘導的 PD-L1 降解。結果表明,奧希替尼 (AZD9291) 降低PD-L1 mRNA表達并誘導其蛋白質降解,提示奧希替尼可能重新激活EGFR突變NSCLC患者腫瘤微環境中T細胞的免疫活性。

        奧希替尼

          奧希替尼 (AZD9291) 是第三代EGFR-TKI,已被批準用于治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。與二線標準化療相比,奧希替尼對一線 EGFR TKI 治療后疾病進展的 EGFR T790M 陽性 NSCLC 患者表現出優異的無進展生存期和安全性特征。此外,與化療相比,緩解持續時間、客觀緩解率和疾病控制率也取得了顯著改善。此外,目前正在進行一項關于奧希替尼 (AZD9291) 與吉非替尼和厄洛替尼作為 EGFR 突變 NSCLC 患者一線治療的安全性和有效性的 III 期研究(NCT02296125)。臨床研究表明 PD-L1 的高水平表達可能在 EGFR 突變 NSCLC 患者中。PD-L1 可以位于免疫細胞和腫瘤細胞的表面,并與 T 細胞受體 PD-1 相互作用,幫助腫瘤逃避免疫破壞。在這里,我們首次證明,奧希替尼抑制 EGFR 活性不僅降低了 PD-L1 mRNA 表達,而且還通過 EGFR 驅動的 NSCLC 細胞中的蛋白酶體途徑導致 PD-L1 降解。

          先前的研究表明,幾種轉錄因子可以調節 PD-L1 的表達。Casey等人報道,MYC 直接調節人類腫瘤和小鼠腫瘤細胞中 PD-L1 mRNA 的表達。盡管奧希替尼顯著降低了 MYC 表達,但敲低 MYC 并不能降低 NCI-H1975 和 HCC827 細胞中 PD-L1 mRNA 和蛋白的表達(數據未顯示),這與另一項研究一致。此外,p65 參與吉非替尼誘導的 EGFR 驅動的 NSCLC 細胞中 PD-L1 mRNA 表達的降低,這與 p65 信號抑制劑支持的奧希替尼的作用不一致(數據未顯示)。此外,據報道,信號轉導和轉錄激活因子 3 (STAT3) 信號通路可調節 EGFR 突變和 ALK 陽性 NSCLC中 PD-L1 的表達.然而,我們證明奧希替尼可以抑制 HCC827 細胞中的 STAT3 信號傳導,但顯著的是,在 NCI-H1975 細胞中沒有(數據未顯示),這表明 STAT3 不是奧希替尼觸發的 PD-L1 下調的關鍵轉錄因子mRNA表達。盡管我們表明奧希替尼確實降低了 PD-L1 的 mRNA 水平,但需要進一步研究參與該過程的轉錄因子。

          通過抑制轉錄或翻譯過程,奧希替尼仍能降低 PD-L1 的表達,證明奧希替尼可能誘導 PD-L1 蛋白降解。在腫瘤微環境中,腫瘤壞死因子 α 通過 p65 反式激活 COP9 信號體亞基 5 (CSN5) 誘導 PD-L1 穩定,而姜黃素對 CSN5 的抑制導致 PD-L1 泛素化和降解。Lastwika等人表明,AKT-mTOR 信號傳導的抑制增加了 PD-L1 的溶酶體降解。然而,我們發現溶酶體抑制劑氯喹不能逆轉 PD-L1 降解,盡管用高濃度奧希替尼治療誘導 EGFR 驅動的 NSCLC 細胞中的自噬。不一致的是,據報道 GSK3β 介導的 PD-L1 通過泛素-蛋白酶體系統降解并且 GSK3β 失活是 PARP 抑制劑誘導的 PD-L1 上調所必需的。同樣,我們的實驗表明,蛋白酶體抑制劑可以逆轉奧希替尼誘導的 PD-L1 降解。此外,LiCl 對 GSK3β 的失活減弱了奧希替尼誘導的 PD-L1 下調?偟膩碚f,奧希替尼激活 GSK3β 并誘導蛋白酶體降解 PD-L1。

          總之,我們證明了奧希替尼 (AZD9291) 對 EGFR 的滅活通過 EGFR 突變 NSCLC 細胞中的兩種機制降低了 PD-L1。具體而言,奧希替尼導致 PD-L1 mRNA 表達顯著下調并誘導 PD-L1 蛋白酶體降解。然而,奧希替尼調節的 PD-L1 減少在腫瘤微環境中的作用需要進一步研究。

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        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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