索拉非尼/索拉菲尼的心臟毒性增加心肌梗塞后的死亡率

　　索拉非尼（索拉菲尼）是治療腎細胞癌的有效方法，但最近的臨床報告通過未知機制記錄了其心臟毒性。確定索拉非尼介導的心臟毒性的機制。用索拉非尼（索拉菲尼）或賦形劑治療 3 周的小鼠在治療 1 周后出現誘發心肌梗死 (MI)。相對于載體治療的對照組，索拉非尼顯著降低了 2 周生存率，但在 MI 后 1 周和 2 周的超聲心動圖檢測到心臟功能沒有差異。索拉非尼治療的心臟舒張期和收縮期容積顯著減少，心臟重量減輕。高劑量的索拉非尼在體外誘導分離的肌細胞壞死性死亡，但低劑量不會誘導肌細胞死亡或影響肌力。組織學分析表明，盡管在索拉非尼治療后心臟尺寸較小，但肌細胞橫截面積增加，進一步表明肌細胞丟失。索拉非尼在體外引起心臟和骨源性 c-kit+ 干細胞的凋亡性細胞死亡，并減少在固定組織中梗塞邊界區檢測到的 BrdU+ 肌細胞數量。索拉非尼對梗死面積、纖維化或 MI 后新血管形成沒有影響。當索拉非尼治療的動物在心肌梗死后接受美托洛爾治療時，索拉非尼引起的心肌梗死后死亡率增加被消除，心臟功能得到改善，心肌細胞丟失得到改善。

　　結論

　　索拉非尼（索拉菲尼）的心臟毒性是由于肌細胞壞死而不是對肌細胞功能的任何直接影響。存活的肌細胞經歷病理性肥大。通過誘導細胞凋亡來抑制 c-kit+ 干細胞增殖會通過減少內源性心臟修復來加劇損傷。在心肌梗死的情況下，這也會導致大規模的細胞損失，索拉非尼的心臟毒性會顯著增加死亡率。

　　我們的研究表明，即使在沒有心臟損傷的情況下，索拉非尼（索拉菲尼）也會誘導心肌細胞死亡，并且當在心肌梗死的情況下給藥時，索拉非尼會顯著增加死亡率。這種肌細胞丟失似乎是由于壞死（可能是程序性壞死形式）而不是細胞凋亡，這與我們之前發表的關于伊馬替尼誘導的心臟損傷的報告一致。經索拉非尼治療后存活的肌細胞出現病理性肥大以保持收縮質量，心臟功能保持相對不變。隨著存活的肌細胞大小增加，它們可能達到基本細胞代謝被顯著破壞的大小，導致壞死細胞死亡。最終，反復和廣泛的肌細胞丟失導致血流動力學不穩定，最終導致死亡。索拉非尼誘導的心臟損傷似乎并不繼發于藥物對心臟正性肌力的任何直接影響，因為索拉非尼對離體肌細胞沒有任何直接的負性正性肌力作用。

　　與肌細胞壞死相結合，索拉非尼（索拉菲尼）還在體外有效地誘導干細胞凋亡并抑制干細胞增殖。這些作用可能會抑制心肌梗死后新心肌細胞的產生，進一步加劇心功能不全。這些發現與先前對 c-kit 缺陷小鼠的研究一致，后者顯著降低了 MI 后的修復和存活率。這些研究的作者將這種存活率降低主要歸因于從骨髓中募集干細胞失敗，但我們的數據顯示，c-kit 拮抗劑可有效抑制體內所有心源性干細胞庫，包括位于體內的心源性干細胞庫。心臟和皮質骨。索拉非尼在體內有效減少肌細胞和非肌細胞的 BrdU 標記，進一步表明由 c-kit+ 干細胞介導的心臟修復和新肌細胞形成受到索拉非尼損傷的抑制。

　　在糖尿病性心肌病56的小鼠模型中也報道了類似的觀察結果，該模型同樣顯示心肌細胞丟失繼發的心臟質量和體積減少，存活的心肌細胞肥大。在這個模型中，CDCs 的凋亡率比肌細胞中的高 4 倍，后者顯示出通過壞死而死亡。作者推測，高血糖會增加心肌中自由基游離氧 (ROS) 的局部水平，并且 CDC 和心肌細胞之間的不同死亡機制是由于每種細胞類型對 ROS 的敏感性不同。與我們的小鼠模型的相似之處是驚人的，這表明索拉非尼損傷可能會增加局部心肌 ROS 的水平。

　　索拉非尼（索拉菲尼）誘導的心臟毒性似乎與索拉非尼介導的 RAF1 抑制無關。有條件的、心臟特異性 RAF1 敲除導致心臟擴張、心肌細胞凋亡和心臟纖維化增加。我們的結果表明，索拉非尼誘導肌細胞壞死而不是細胞凋亡并導致心臟尺寸減小而不是擴張。在我們之前發表的關于伊馬替尼心臟毒性的報告中也觀察到壞死性肌細胞死亡和心臟尺寸減小，表明這些抗癌藥物可能通過共同途徑起作用。索拉非尼在體外抑制原代成人心臟成纖維細胞和 MEF-1 細胞的生長，但在本實驗的時間范圍內對體內纖維化程度沒有任何影響。然而，在我們的 MI 模型中觀察到的大部分死亡率發生在 MI 后兩周之前，這在 MI 后重塑過程中仍然相對較早。因此，如果我們的小鼠存活更長時間，我們可能已經觀察到更大程度的體內纖維化抑制。然而，我們的體外結果表明，我們預計不會像在條件性 RAF1 敲除小鼠中看到的那樣增加纖維化。RAF1 似乎與索拉非尼介導的心臟毒性無關。

　　索拉非尼（索拉菲尼）等酪氨酸激酶抑制劑徹底改變了癌癥治療并挽救了許多生命。索拉非尼仍然是 RCC 臨床治療的中流砥柱，現在它的用途正在擴大到治療其他癌癥，包括 HCC 和黑色素瘤。7我們并不主張反對它在未來的使用。然而，特別是在已知有心臟合并癥病史的患者中，在使用該藥物之前應考慮進行更徹底的心臟檢查。此外，這些合并癥的存在需要對接受這種藥物的患者進行非常密切的隨訪。過去接受過這種藥物的患者的基線心功能數據很少，因為在腎癌患者中很少需要進行超聲心動圖等研究。然而，越來越多的證據表明，此類研究應用于識別可能易受該藥物不良心臟毒性特征影響的患者。我們的結果表明，索拉非尼（索拉菲尼）可能會嚴重加劇任何缺血性損傷或心肌細胞丟失。此外，對于已經處于心肌梗塞高風險的任何患者（患有缺血性心肌病、冠狀動脈疾病、慢性高血壓等的患者），醫生應考慮進行保護性輔助治療。最后，我們的研究結果表明，β1-腎上腺素能拮抗劑是常用的心力衰竭治療藥物，可以保護有索拉非尼介導的心臟毒性風險的患者。

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