帕博西尼(Palbociclib)治療晚期乳腺癌的長期安全性

　　當對三項 PALOMA 研究分別評估總體毒性發生率時，帕博西尼（Palbociclib）與內分泌治療一起使用是可以耐受的。本研究縱向分析了匯總的長期 PALOMA 安全數據。

　　方法

　　數據來自于激素受體陽性/人表皮生長因子受體 2 陰性晚期乳腺癌患者的三項隨機 II 期和 III期研究（ClinicalTrials.gov：NCT00721409、NCT01740427、NCT01942135）。一線患者被隨機分配接受來曲唑聯合/不聯合 palbociclib (PALOMA-1) 或來曲唑聯合 palbociclib/安慰劑 (PALOMA-2)。在 PALOMA-3 中，先前有內分泌抵抗的患者接受了氟維司群加帕博西尼（Palbociclib）/安慰劑。隨著時間的推移，評估了報告長達 50 個月治療的不良事件 (AE) 的累積事件發生率。

　　結果

　　接受內分泌治療的患者 (n = 1343) 被納入該匯總分析（872 人也接受了帕博西尼治療，471 人未接受治療）。帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療最常見的 AE 是中性粒細胞減少和感染（任何級別，分別為 80.6% 和 54.7%），高于內分泌單藥治療組（任何級別，5.3% 和 36.9%）。最常見的血液學 AE（在 palbociclib 組中≥15.0%）更有可能在研究的最初幾個月報告，之后累積事件發生率沒有顯著增加。使用帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療時，僅 8.3% 的患者發生任何導致三年內永久停藥的 AE。

　　結論

　　基于這些長期安全性分析，沒有證據表明帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療有特定的累積或延遲毒性，支持正在進行的 palbociclib 加內分泌治療在早期乳腺癌中的研究 (NCT02513394)。

　　基于 3 項 PALOMA 研究的匯總數據，本報告代表了對帕博西尼（Palbociclib）聯合內分泌治療對 HR+ 疾�。ㄗ畛Ｒ姷娜橄侔﹣喰停┗颊叩拈L期安全性的最大和最全面的分析。在這項匯總分析中，palbociclib 加內分泌治療的安全性與先前報道的 palbociclib 加來曲唑在一線轉移患者（PALOMA-1 和 -2）和接受 palbociclib 加氟維司群治療疾病的患者中的結果一致在晚期乳腺癌環境中的先前內分泌治療（PALOMA-3）。關于 QTc 延長，這已被證明與某些 CDK4/6 抑制劑有關，即使在不被認為具有此類事件高風險的患者中，最近對校正 QT (QTc) 評估的結果在PALOMA-2 患者表明，在推薦的 125 mg/d 給藥方案下，palbociclib 加來曲唑不會將 QTc 延長至臨床相關程度。

　　血液學 AE，尤其是血細胞減少，是帕博西尼（Palbociclib）治療最常見的毒性之一。盡管中性粒細胞減少癥是最常報告的任何級別的 AE，但發生發熱性中性粒細胞減少癥的患者相對較少，與中性粒細胞減少癥相關的永久性治療中斷率較低。在經歷 3-4 級中性粒細胞減少癥的患者中，中性粒細胞減少癥的平均嚴重程度保持相對穩定，并且隨著時間的推移處于 3-4 級范圍的低端，表明長期使用帕博西尼治療沒有累積骨髓毒性。此外，本研究中中性粒細胞減少癥的平均嚴重程度在第二個周期后略有下降，這可能是由于治療早期往往發生的 4 級中性粒細胞減少癥事件引發的劑量調整。

　　先前的報告顯示，治療中性粒細胞減少癥或任何 AE 的一種或多種劑量調整（劑量減少、劑量中斷或周期延遲）并未顯著改變帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療對 PFS 的治療效果 。這些觀察結果與所提出的 palbociclib 誘導的骨髓抑制的非細胞毒性機制一致，并且與化療的作用不同。

　　血液學和非血液學 AE 的發生率在帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療的前 6 個月內達到峰值，時間上與大多數劑量調整期（周期 1 和 2）一致。早期識別 AE 對其成功管理至關重要，因為它允許繼續治療和優化治療結果。與 palbociclib 加內分泌治療相關的 AE，包括最常見的毒性（即中性粒細胞減少、感染、白細胞減少、疲勞、惡心），通常會隨著時間的推移逐漸減少。大多數患者 (63%) 不需要減少劑量，在治療期間仍保持 125 mg/d 的全部劑量。在長達 50 個月的治療期間，AE 的累積發生率隨著時間的推移非常相似，與 AE 相關的永久停藥率仍然很低，表明這些毒性得到了很好的管理。最常用的毒性管理技術是劑量減少和暫時停藥。盡管血細胞減少（特別是中性粒細胞減少和白細胞減少）是劑量調整的最常見原因，但使用這些方法有效地實現了其他 AE 的臨床管理，并且只有四種非血液 AE（疲勞、丙氨酸氨基轉移酶升高、感染和疾病進展）與超過兩名患者永久停止治療。為應對毒性的劑量調整管理提供建議的相關資源可供治療醫師使用（盡管血細胞減少（特別是中性粒細胞減少和白細胞減少）是劑量調整的最常見原因，但使用這些方法有效地實現了其他 AE 的臨床管理，并且只有四種非血液 AE（疲勞、丙氨酸氨基轉移酶升高、感染和疾病進展）與超過兩名患者永久停止治療。為應對毒性的劑量調整管理提供建議的相關資源可供治療醫師使用（盡管血細胞減少（特別是中性粒細胞減少和白細胞減少）是劑量調整的最常見原因，但使用這些方法有效地實現了其他 AE 的臨床管理，并且只有四種非血液 AE（疲勞、丙氨酸氨基轉移酶升高、感染和疾病進展）與超過兩名患者永久停止治療。為應對毒性的劑量調整管理提供建議的相關資源可供治療醫師使用（和疾病進展）與超過兩名患者的永久治療終止有關。為應對毒性的劑量調整管理提供建議的相關資源可供治療醫師使用（和疾病進展）與超過兩名患者的永久治療終止有關。為應對毒性的劑量調整管理提供建議的相關資源可供治療醫師使用。

　　目前，還沒有明確的短期或長期毒性預測標志物來表明哪些患者可以更好地耐受并從在內分泌治療中添加 CDK4/6 抑制劑中獲益更多。然而，根據對 PALOMA-2 研究數據的單變量分析報告，亞洲種族和基線絕對中性粒細胞計數低于 3.68×103/mm3是發生 3-4 級中性粒細胞減少癥的潛在危險因素。鑒于在內分泌單一療法可能就足夠的情況下，這些信息可以促進醫療資源的保護，因此有必要對此主題進行進一步的研究。這種見解還可以降低輔助治療和晚期疾病設置中潛在高�；颊叩亩拘钥赡苄�，以盡量減少對日常生活質量 (QoL) 的影響。然而，值得注意的是，使用帕博西尼（Palbociclib）加內分泌治療的患者可以通過使用適當的支持性護理和劑量調整來維持 AE，例如中性粒細胞減少癥，這是最常見的 AE。

　　基于這些長期安全性分析，沒有證據表明長期使用帕博西尼（Palbociclib）聯合內分泌治療治療 HR+/HER2-ABC 會導致特定的累積或延遲毒性，支持在正在進行的研究中使用帕博西尼加內分泌治療在早期乳腺癌中用作輔助治療。微信掃描下方二維碼了解更多：