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        奧希替尼(AZD9291)的群體藥代動力學和暴露反應

        時間:2022-03-07 13:40 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          開發奧希替尼 (AZD9291) 及其代謝物 (AZ5104) 的群體 (pop) 藥代動力學 (PK) 模型,并研究選定療效和安全性參數的暴露-反應關系。

        奧希替尼

          方法

          PK、安全性和有效性數據來自兩項非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者研究 (n =748) 和一項健康志愿者研究 (n =32),在單次或多次給藥 20–240 mg 后奧希替尼。非線性混合效應建模用于表征 popPK。個體暴露值用于研究與實體瘤反應評估標準(RECIST 1.1)療效參數和關鍵安全參數(皮疹、腹瀉、QTcF)的關系。

          結果

          開發了以聯合方式充分描述奧希替尼及其代謝物 AZ5104 的 popPK 模型。體重、血清白蛋白和種族在分析中被確定為 PK 的顯著協變量,但未發現對奧希替尼暴露有臨床相關影響。在所研究的劑量范圍內,未發現暴露與療效之間的關系。在暴露與皮疹或腹瀉的發生之間以及濃度與 QTcF 之間觀察到線性關系,在 80 mg 每天一次的最大濃度下,預測的平均(上 90% 置信區間)增加 14.2 (15.8) ms劑量穩定。

          結論

          為奧希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 開發了 PopPK 和暴露反應模型。暴露與療效之間沒有關系,但觀察到暴露與安全終點(皮疹、腹瀉和 QTcF)之間存在線性關系。

          該研究是第一個基于人群的評估奧希替尼 PK 的方法,并且能夠評估關鍵療效和安全性終點的 ER 關系。

          從第一批患者中觀察到奧希替尼 (AZD9291) 的積極臨床活性意味著在患者研究 (AURA) 中首次快速招募患者,從而能夠在 20-240 mg 劑量范圍內的大量患者中收集相對豐富的數據。兩項 II 期研究(AURA 擴展和 AURA2)提供了 80 mg 的進一步數據和對 QTcF 潛在影響的調查。

          與模型開發相關的挑戰包括活性代謝物的存在,通過開發母體和代謝物的聯合 popPK 模型來解決。代謝物的轉化率固定為 25%,因為無法從收集的數據中確定實際值,這可能是由于奧希替尼和 AZ5104 的個體血漿濃度-時間曲線之間高度相關的結果。這可能高估了奧希替尼代謝為 AZ5104 的比例,因為 AZ5104 的血漿暴露量約為奧希替尼血漿暴露量的 10%;然而,由于代謝分數是與模型中所有其他參數聯合估計的比例因子,因此所選值不會影響數據的擬合優度,也不影響奧希替尼和 AZ5104 濃度的基于模型的模擬。

          最終的 popPK 模型包括奧希替尼 (AZD9291) 的一級口服吸收,然后是兩個串聯的隔室:一個用于奧希替尼,一個用于 AZ5104。PK 變異性的主要預測因子是體重、基線血清白蛋白水平和種族。在 43-90 kg 的體重范圍內,預計奧希替尼 AUCss的變化為 –20% 至 +30%(與 62 kg 中位體重的 AUCss相比),以及 –40% 至 +50%更改為 AZ5104 AUCss。AZ5104 AUCss降低在中國、日本、非中國/非日本的亞洲和非亞洲非高加索患者中,預計 10-23% 與高加索患者相比;其原因尚不清楚,因為奧希替尼和 AZ5104 主要由 CYP3A7代謝;因此,遺傳多態性影響新陳代謝的可能性很小。年齡、性別、配方和吸煙狀況對奧希替尼或 AZ5104 的 PK 沒有影響。根據對肝臟(天冬氨酸氨基轉移酶、ALT 或膽紅素)和腎 (CrCL) 功能的替代標志物的評估,預計腎和肝功能不會影響暴露。與 HV 相比,在 NSCLC 患者中觀察到較低的清除率,導致與相同劑量的患者相比,HV 暴露較低;其原因沒有進一步評估;然而,這在腫瘤學中并不少見。

          在 20-240 mg 劑量范圍內,反應概率沒有隨著奧希替尼 (AZD9291) 或 AZ5104 的暴露而改變。同樣,沒有證據表明暴露與 DoR 或目標病變大小相對于基線的最佳百分比變化之間存在關系,盡管在本分析時參與 II 期研究的患者的 DoR 數據不成熟。同樣,數據太不成熟,無法評估無進展生存期或總生存期。由于研究的所有劑量都是有效的,因此缺乏 ER 關系可能是因為在此暴露范圍內已達到最大反應,而在較低暴露下藥物效應的程度較低的證據基本上不存在。

          雖然沒有明顯的療效 ER 關系,但安全性 ER 關系是明顯的。出現皮疹或腹瀉的可能性,即野生型 EGFR 抑制的典型 AE ,隨著暴露的增加而增加,并且確定了 ΔQTcF 和奧希替尼濃度之間的線性關系。與替代治療相比,批準的 80 mg 劑量的皮疹和腹瀉效應被認為是有限的并且預測的 ΔQTcF 效應的量化為處方者提供了有價值的信息。

          本文介紹的綜合藥理學方法能夠對使用奧希替尼 (AZD9291) 治療 EGFR T790 M 突變陽性 NSCLC 患者進行最佳知情的利益-風險評估。使用奧希替尼觀察到一個大的治療窗,在所有研究劑量下都有明顯的臨床活性,并且沒有定義最大耐受劑量。雖然確定了影響奧希替尼 PK 的協變量,但預計沒有一個變量會使暴露增加 > 2 倍(大于 160 mg 劑量)或降低至 50% 以下(低于 40 mg 劑量),因此沒有發現需要調整劑量的協變量。這些分析支持這樣的結論,即每日一次80毫克的劑量,即在美國、歐盟和日本批準的劑量,提供了一個積極的收益-風險概況,最大限度地提高臨床活動,同時最大限度地減少不同人群的協變量之間的不良反應概率。

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        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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