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        多吉美/索拉非尼作為輔助治療預防HCC復發的分子預測因子

        時間:2022-02-23 11:29 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          多吉美/索拉非尼是晚期肝細胞癌(HCC)的標準全身療法。早期 HCC 切除/局部消融的生存獲益因 70% 的 5 年復發率而受損。將索拉非尼與安慰劑作為輔助治療進行比較的 3 期 STORM 試驗并未達到提高無復發生存期 (RFS) 的主要終點。生物標志物伴隨研究 BIOSTORM 旨在定義 (A) 索拉非尼預防復發的預測因子和 (B) 具有 B 級證據的預后因素。

        多吉美

          設計

          收集了 STORM 試驗中隨機接受索拉非尼 (83) 或安慰劑 (105) 的 188 名患者的腫瘤組織。分析包括基因表達譜、靶向外顯子組測序(19 種已知的腫瘤驅動因子)、免疫組織化學(pERK、pVEGFR2、Ki67)、熒光原位雜交(VEGFA)和免疫組學。生成了捕獲索拉非尼治療患者 RFS 改善的基因特征。所有 70 個 RFS 事件均為復發,因此復發時間等于 RFS。使用 Cox 回歸模型和交互測試評估預測和預后價值。

          結果

          BIOSTORM 概括了 STORM 的臨床病理學特征。所測試的生物標志物(與血管生成和增殖相關)或先前提出的基因特征或突變均未預測索拉非尼的益處或復發。新生成的 146 基因特征識別 30% 的患者在 RFS 方面對索拉非尼有益(相互作用 p = 0.04)。這些索拉非尼 RFS 應答者在 CD4+T、B 和溶細胞性自然殺傷細胞中顯著富集,并且缺乏活化的適應性免疫成分。肝細胞 pERK (HR=2.41; p=0.012) 和微血管侵犯 (HR=2.09; p=0.017) 是獨立的預后因素。

          結論

          在 BIOSTORM 中,只有肝細胞 pERK 和微血管侵犯預示著較差的 RFS。沒有突變、基因擴增或先前提出的基因特征可以預測索拉非尼的益處。與多吉美/索拉非尼改善 RFS 相關的新生成的多基因特征需要進一步驗證。

          多吉美/索拉非尼成功抑制腫瘤細胞增殖和血管生成及其在晚期 HCC 中的已證實療效提供了測試該化合物作為輔助治療以防止切除或局部消融后復發的基本原理。在比較索拉非尼與安慰劑的 RFS 方面,3 期試驗未達到主要終點優勢。在這里介紹的配套 BIOSTORM 研究中,我們探a索了預測索拉非尼預防 HCC 復發療效的生物標志物以及預后標志物。所測試的增殖或血管生成生物標志物,以及報告的在驅動基因中鑒定的預后基因特征或突變都與索拉非尼組的 RFS 改善有關。所測試的生物標志物均未預測索拉非尼 RFS,這一事實強調了與該藥物相關的作用機制的復雜性。我們生成了一個 146 個基因的特征,能夠識別 30% 可能從預防復發方面受益于索拉非尼的患者。此外,我們進一步證實了 pERK 和微血管侵襲作為早期 HCC 復發的兩個獨立預測因子的作用。

          迄今為止,已有超過 20 種預測性生物標志物進入臨床實踐(例如,作為對曲妥珠單抗反應的生物標志物的 Her-2/neu 表達;對西妥昔單抗或帕尼單抗耐藥的 KRAS 突變)。對于索拉非尼,尚未確定有效的反應生物標志物。SHARP 試驗的一項配套研究描述了可溶性 c-Kit 和 HGF 的血漿濃度顯示出預測對索拉非尼反應的非顯著趨勢。幾項研究提出了 pERK,即索拉非尼在體外和實體瘤中抑制的 RAS/MAPK 通路的激活的代表,作為索拉非尼治療后與結果相關的候選生物標志物,盡管結果相互矛盾。缺乏經過驗證的 pERK 免疫染色評分系統,以及檢測方法、隊列和終點的差異可能是造成這些不一致的原因。另一方面,考慮到這種藥物抑制 pVEGFR2,已提出 VEGF 相關的生物標志物作為對索拉非尼反應的潛在預測因子。從這個意義上說,據報道 VEGFA 擴增是肝切除術后接受索拉非尼治療的患者預防復發的預測因素。然而,上述所有聲稱 pERK 或 VEGF 相關分子的預測價值的研究都已在回顧性非隨機研究中進行了測試。

          在 BIOSTORM 中,pERK、pVEGFR2 或 VEGFA 拷貝數狀態均與多吉美/索拉非尼的復發預防顯著相關。如果他們的腫瘤是肝細胞-pERK 陰性和/或內皮-pERK 陽性,則只有接受索拉非尼治療的患者傾向于獲得更好的結果。類似地,先前報道的與復發或存活方面的不良結果相關的腫瘤衍生特征并未顯示 RFS 對相互作用分析的預測能力。

          總體而言,我們的生物標志物 BIOSTORM 研究 (A) 確定了多吉美/索拉非尼對先前報道的分子生物標志物反應缺乏預測價值,(B) 產生了預測性 146 基因特征來區分索拉非尼可以防止切除后復發的患者,(C) 建立 pERK 和微血管浸潤作為獨立的預后工具來識別早期 HCC 腫瘤切除患者的復發,并且 (D) 沒有驗證先前報道的與復發相關的特征。要將這些生物標志物中的任何一個用作索拉非尼預防復發療效的替代指標,都需要使用獨立隊列并由獨立研究人員進行的驗證研究。

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        索拉非尼


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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