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        奧希替尼(AZD9291)的耐藥性取決于臨床前模型中的ERK信號傳導

        時間:2022-02-18 14:25 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          AZD9291(奧希替尼)被批準用于 EGFR T790M 陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者在先前 EGFR TKI 進展后的標準治療。此外,AZD9291目前正在被評估為具有激活EGFR突變的NSCLC患者的一線治療;谥暗膶嶒,AZD9291作為一線治療的耐藥性也可能出現。因此,識別和了解 AZD9291 作為一線治療的耐藥機制有助于指導未來療法的開發。AZD9291 抗性細胞 (PC9/AZDR) 使用 EGFR 抑制劑初治 PC9 細胞建立。使用下一代測序 (NGS) 和蛋白質組分析儀陣列分析抗性機制。對 AZD9291 的耐藥性是通過一種不依賴 EGFR 的機制異常激活 ERK 信號而產生的。體外和體內。PC9/AZDR 細胞也表現出增加的 MET 表達和 HRAS G13R 突變。此外,在 AZD9291 處理后,PC9/AZDR 細胞中的 maspin 表達更高。持續的 ERK 激活賦予了對 AZD9291 作為一線治療的抗性。因此,共同靶向 EGFR 和 MEK 可能是克服 AZD9291 耐藥性的有效策略。

        奧希替尼

          在針對 EGFR T790M 和激活 EGFR 突變的第三代 EGFR TKI 開發之后,對 EGFR-TKI 獲得性耐藥患者的護理標準正在迅速改變。AZD9291(奧希替尼)是先前 EGFR TKI 治療失敗后 EGFR T790M 陽性 NSCLC 患者的護理標準。然而,已經在 EGFR T790M 突變 NSCLC 患者中描述了對 AZD9291 的獲得性耐藥。AZD9291 耐藥的主要機制是獲得 EGFR C797S 突變。AZD9291 抗性的其他機制包括 HER2 和 MET 擴增、RAS 通路激活和 MAPK 激活。AZD9291 在一線環境中也顯示出有希望的抗癌活性。盡管預計腫瘤最終會在一線環境中對 AZD9291 產生耐藥性,但其確切機制仍有待闡明。

          在這項研究中,在對 AZD9291 作為一線治療耐藥的臨床前模型中,細胞似乎繞過了 EGFR 信號轉導以求生存。在 AZD9291 存在的情況下,盡管 EGFR 磷酸化降低,但它們仍經歷了下游 ERK 信號傳導的持續激活。此外,在 AZD9291 治療 AZD9291 抗性細胞后,WNK1(一種 EGFR 信號中 MAPK 的調節劑)的磷酸化被誘導。WNK 激酶參與細胞增殖的增強,被稱為細胞凋亡抑制劑。因此,由 AZD9291 引起的 WNK1 活性增加可能是 AZD9291 抗性細胞中持續激活 ERK 的推定機制。

          MEK 抑制劑與 AZD9291(奧希替尼) 的組合使 AZD9291 抗性細胞重新敏感。我們的結果與之前的報道一致,即 MEK 抑制劑如司美替尼 (AZD6244) 與第三代 EGFR TKI 聯合克服獲得性耐藥。

          Ras 激活是 NSCLC 中耐藥性的替代旁路途徑。對 EGFR TKI 的耐藥性可能與對 RAS/MAPK 信號的依賴性增加有關,包括 ERK 激活。先前的一項研究證明了 AZD9291(奧希替尼) 和 MEK 抑制劑 AZD6244 的組合對 NSCLC 生長的療效,無論 EGFR T790M 狀態如何。MAPK1 和 NRAS Q61K 突變的擴增以及 KRAS 和 NRAS 的拷貝數增加被確定為臨床前模型中對 AZD9291 的耐藥機制]。此外,MEK 抑制劑與 AZD9291 的組合恢復了 AZD9291 耐藥細胞的敏感性,包括那些具有 MET 擴增、EGFR C797S 突變或未知機制的細胞。作者表明,ERK 依賴性 Bim 和 Mcl-1 降解的調節對于攜帶 EGFR 激活突變的 NSCLC 的抗腫瘤活性至關重要。此外,在 WZ4002 的耐藥模型中也報道了 ERK 信號的重新激活,這表明 ERK 信號介導的耐藥性不是 AZD9291 特異性的。然而,AZD9291 耐藥細胞中的 MEK/ERK 通路對 AZD9291 治療無反應的原因尚未完全闡明。

          我們的研究還在 PC9/AZDR 細胞中發現了 HRAS G13R 突變。雖然之前的病例報告發現 HRAS G13D 突變在結直腸癌中對抗 EGFR 單克隆抗體的耐藥性,但這是第一次報道 HRAS 激活突變在 NSCLC 中賦予對 AZD9291 的獲得性耐藥性。HRAS 突變已在各種癌癥類型中發現,占 NSCLC 中所有突變的 1%。NSCLC 中的 HRAS Q61L 突變可能具有侵襲性,并與較差的總體預后相關。在 I 期試驗中,MEK 抑制劑 RO5126766 在 HRAS 突變患者中誘導 20% 的腫瘤縮小。然而,HRAS 突變耐藥背后的分子機制描述得很少。盡管 HRAS 減少對 PC9/AZDR 細胞中的基礎 ERK 磷酸化水平沒有影響,但應測試 HRAS G13R 突變的確切功能。

          總之,這項研究證明了 ERK 激活在 AZD9291(奧希替尼)作為一線治療耐藥中的關鍵作用。AZD9291 和 MEK 抑制劑的組合可能是一種有效的策略,不僅可以在二線治療中治療 AZD9291 耐藥,而且在一線治療中治療 AZD9291 耐藥。微信掃描下方二維碼了解更多:

        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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