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        提高肝細胞癌治療中多吉美/索拉非尼反應的策略

        時間:2022-02-15 11:30 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          晚期肝細胞癌(HCC)患者的治療選擇非常有限。唯一獲批的一線治療藥物是多酪氨酸激酶抑制劑多吉美/索拉非尼,其反應率低且副作用嚴重。特別是,生長因子受體的代償性激活導致化學抗性并限制了索拉非尼的臨床影響。然而,改善索拉非尼的聯合方法已經失敗。在這里,我們研究了抑制細胞周期蛋白依賴性激酶 5 (Cdk5) 作為改善 HCC 中索拉非尼反應的有前景的組合策略。索拉非尼與 Cdk5 抑制(通過短發夾 RNA 或 CRISPR/Cas9 的基因敲除和藥物抑制)的組合在體外和體內協同損害 HCC 進展通過抑制腫瘤細胞的增殖和遷移。重要的是,這些效應是由 Cdk5 的一種機制介導的:基于液相色譜-串聯質譜的蛋白質組學方法表明,Cdk5 抑制會干擾細胞內運輸,這是一個對細胞穩態和生長因子受體信號傳導至關重要的過程。Cdk5 抑制導致增大的囊泡和相應貨物在核周區域的積累,大大削弱了生長因子受體信號傳導的范圍和質量。因此,Cdk5 抑制提供了一種全面干擾生長因子受體信號傳導的綜合方法,該方法優于對單個生長因子受體的特異性抑制。結論:Cdk5 抑制是改善索拉非尼反應和防止索拉非尼治療在 HCC 中逃逸的有效方法。值得注意的是,Cdk5 是一種在 HCC 中經常過表達的可尋址靶標,而使用 Dinaciclib,一種臨床測試的 Cdk5 抑制劑很容易獲得。因此,我們的研究為臨床評估多吉美/索拉非尼和 Dinaciclib 的組合以改善晚期 HCC 患者的治療情況提供了證據。

        多吉美

          2008 年,多酪氨酸激酶抑制劑多吉美/索拉非尼的獲批從根本上改變了晚期 HCC 患者的治療。第一個獲批的全身性治療將中位總生存期和影像學進展時間延長了約 3 個月。然而,由于反應率低和嚴重的副作用,成功受到限制。從那時起,通過將索拉非尼與多柔比星或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制劑等常規化療藥物相結合來提高索拉非尼療效的努力仍未成功。此外,研究新療法的臨床試驗,其中包括舒尼替尼、brivanib和 linifanib作為 HCC 治療選擇,未能替代索拉非尼作為一線治療。最近,Cdk4/6 抑制劑 palbociclib 在單獨或與索拉非尼聯合治療 HCC 中顯示出令人鼓舞的臨床前結果。通過抑制細胞周期進程,palbociclib在體外和體內抑制 HCC 進程。由于 RB1 的缺失導致對 palbociclib 的獲得性耐藥,因此建議對 RB1 完整的患者使用 palbociclib 治療。此外,兩種有前景的新型多酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼和卡博替尼有望作為 HCC 患者的二線治療選擇,并在臨床試驗中取得了令人鼓舞的結果。沿著這些思路,瑞戈非尼最近被批準用于治療在索拉非尼治療下進展的晚期 HCC 患者,卡博替尼有望在可預見的未來被批準作為二線治療。此外,樂伐替尼是一種已用于治療甲狀腺癌的多酪氨酸激酶抑制劑,在 HCC 治療中被證明不劣于索拉非尼,因此被考慮獲得一線 HCC 治療的批準。然而,迄今為止,索拉非尼仍然是唯一的一線治療藥物;因此,尋找改善索拉非尼對 HCC 影響的方法至關重要。

          在這里,我們建議將 Cdk5 抑制作為一種有希望的組合方法來提高多吉美/索拉非尼在 HCC 中的療效。我們的結果提供了直接證據,表明 Cdk5 抑制通過干擾生長因子受體的代償性激活來改善索拉非尼的治療。在癌癥中通常觀察到平行途徑的激活以避免化學治療。在 HCC 中,特別是 Ras/Raf/MEK/ERK 通路、PI3K/AKT/mTOR 通路、組蛋白去乙; (HDAC) 的激活,和生長因子受體是逃避索拉非尼治療的原因。因此,近年來,已經評估了索拉非尼聯合抑制這些途徑的效果。Ras/Raf/MEK/ERK 通路經常被 Ras 突變激活。因此,索拉非尼與 MEK 抑制劑的組合在臨床前和臨床研究中顯示出一定的療效,尤其是在 Ras 突變的情況下。此外,升高的 MAPK14 與對索拉非尼的不良反應有關,抑制 MAPK14 被證明對索拉非尼治療敏感。PI3K/AKT/mTOR 信號傳導的激活可以降低 HCC 對索拉非尼的敏感性,索拉非尼和 PI3K/AKT/mTOR 抑制劑的組合在 1/2 期研究中顯示出令人鼓舞的結果。然而,其他研究報告了嚴重的副作用和未能提高總體生存率。HDAC抑制劑聯合索拉非尼在臨床前研究中顯示出可喜的結果,但隨后的臨床試驗因嚴重毒性不得不終止?偠灾,雖然已經有多種方法可以改善索拉非尼的臨床效果,但大多未能顯示出顯著的臨床療效。

          總之,我們的研究提出了 Cdk5 抑制作為一種有前途的方法來提高多吉美/索拉非尼在 HCC 中的療效,這可能有助于改善晚期 HCC 患者的治療情況。微信掃描下方二維碼了解更多:

        索拉非尼


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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