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        奧希替尼(AZD9291)在EGFR外顯子20插入的NSCLC中的抗腫瘤活性

        時間:2022-02-11 09:46 來源:康安途 作者:康安途醫療旅游

          EGFR 外顯子 20 插入 (Ex20Ins) 占非小細胞肺癌 (NSCLC) 中 EGFR 激活突變的 4-10%。EGFR Ex20Ins 腫瘤通常對第 1次和第 2 次無反應一代 EGFR 抑制劑,目前對 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 患者的護理標準是常規的細胞毒性化療。因此,開發能夠更有效地靶向具有 EGFR Ex20Ins 突變的 NSCLC 的 EGFR TKI 代表了該患者亞群的重大進步。奧希替尼(AZD9291)是第三代EGFR TKI,獲批用于治療攜帶EGFR T790M的晚期NSCLC;然而,奧希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 中的活性尚未得到充分評估。使用攜帶最普遍的 Ex20Ins 突變的 CRISPR-Cas 9 工程細胞系,即 Ex20Ins D770_N771InsSVD (22%) 或 Ex20Ins V769_D770InsASV (17%),以及一系列源自患者的異種移植物,我們已經表征了奧希替尼和 AZ5104(一種循環代謝物) osimertinib) 對含有 Ex20Ins 的 NSCLC 的活性。在體外并證明了對體內含有最普遍的 Ex20Ins 的 EGFR 突變腫瘤異種移植物的持續腫瘤生長抑制。本文使用一系列患者來源的異種移植模型進一步描述了奧希替尼和 AZ5104 在攜帶 EGFR Ex20Ins 的 NSCLC 中的抗腫瘤活性。這些數據共同支持奧希替尼在 EGFR Ex20Ins NSCLC 患者中的臨床試驗。

        奧希替尼

          盡管批準的 EGFR TKI 療法在治療 EGFR 突變 NSCLC 方面取得了成功,但這些藥物的益處仍然主要限于診斷為典型常見 Ex19del 和 L858R 突變亞型的患者。除了 L858R 和 Ex19del,Ex20Ins 突變體占 EGFR 突變的第三大流行組,占該片段的 4-10%。然而,這個 Ex20Ins 子組在很大程度上對當前的 TKI 無效,并且仍然是需要確定新的有效治療方案的未滿足需求的關鍵領域。為此,我們評估了下一代 EGFR TKI 奧希替尼(AZD9291)及其代謝物 AZ5104 在代表最常見 EGFR 外顯子 20 插入的各種臨床前模型中的活性。盡管之前的一份報告已經假設奧希替尼在 Ex20Ins 環境中的潛力,這項研究僅限于使用體外Ba/F3 工程細胞模型,因此我們采取了一種更全面的方法來評估奧希替尼在更多臨床相關模型中的其他體內研究。

          Ex20Ins 面臨的一個關鍵挑戰是突變景觀的多樣性要高得多,已識別出 100 多個潛在突變,因此無法分析所有可能的 Ex20Ins 變體。因此,我們的主要策略是將奧希替尼的評估重點放在兩種最普遍的 Ex20Ins 形式(D770_N771InsSVD 和V769_D770InsASV)上,它們約占此類患者的 40%。我們的研究結果提供了證據,即 Ex20Ins 突變的兩種最流行的變體,SVD (D770_N771InsSVD) 和 Ex20Ins ASV (V769_D770InsASV) ,以類似于經典激活突變的方式組成性活躍。重要的是,我們在此報告了奧希替尼和 AZ5104(奧希替尼的循環代謝物)針對這兩種臨床上最普遍的 Ex20Ins 突變變體的臨床前活性。盡管與 EGFRex20Ins 存在突變異質性,但我們建議可以有效靶向這些普遍突變的 TKI 可能至少為該 EGFR 突變亞群提供顯著的臨床益處。此外,我們使用工程臨床前模型和源自患者的異種移植物 (PDX) 證明了針對各種不太常見的 Ex20Ins 突變的活性,表明靶向多種變體形式的更大潛力。

          使用體外磷酸化 EGFR 研究,奧希替尼(AZD9291)及其活性代謝物 AZ5104 有效抑制 EGFR 的 Ex20Ins 突變形式,其效力與先前發表的常見激活和 T790M 突變體相當。與野生型 EGFR 相比,奧希替尼被設計為對常見的激活和 T790M 突變體具有選擇性活性。盡管 Ex20Ins 突變體在 ATP 結合位點附近缺乏與 T790M 相關的結構差異,與其他 TKI 相比,奧希替尼的突變選擇性特征似乎仍然存在于 Ex20Ins 變體中。TKI 的野生型 EGFR 活性被認為是限制針對突變 EGFR 靶標的可實現臨床暴露的關鍵因素,因此可能會影響臨床益處。因此值得注意的是,雖然阿法替尼在體外對 Ex20Ins 變體同樣顯示出高水平的磷酸化 EGFR 效力,但與奧希替尼相比,它也同樣顯示出更高水平的針對 wt-EGFR 的效力。

          總之,本文介紹的工作提供了奧希替尼(AZD9291)與該領域其他批準的 TKI 相比的全面的臨床前體外和體內評估。與之前的報告一致,我們的數據支持奧希替尼與前一代 TKI 相比具有差異化特征:在一系列 Ex20Ins 變體中具有高體外效力,證據表明 wtEGFR 的選擇性邊際更一致和更有利,以及在臨床相關劑量下,在一系列異種移植物和 PDX 模型中具有卓越的療效。盡管有必要進行額外的臨床前研究,以進一步了解 Ex20Ins 生物學和在這種多樣化的突變環境中對奧希替尼等 TKI 的反應,但這些研究在完全預測臨床益處方面存在局限性,而且無法完全概括多重復雜性,如 PK差異、代謝物貢獻、劑量水平等。因此,我們建議需要進行實證臨床研究,以充分評估奧希替尼(AZD9291)在各種 Ex20Ins 突變環境中的效力并告知最佳劑量。

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        AZD9291


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        (責任編輯:康安途醫療旅游)

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