索拉非尼/索拉菲尼治療膠質母細胞瘤

　　膠質母細胞瘤是成人常見的原發性腦腫瘤，是一種無法治愈的惡性腫瘤，短期生存率低，通常與替莫唑胺一起接受放射治療。雖然腫瘤治療場（TTFields）的發展，交替的低強度和中等強度的電場促進了膠質母細胞瘤的治療，但據報道，TTFields的臨床結果并不一致。然而，已證明 TTFields 聯合化療對膠質母細胞瘤患者有效。索拉非尼（索拉菲尼）是一種抗增殖和凋亡藥物，被用作膠質母細胞瘤的一線治療藥物。本研究旨在研究索拉非尼在體外和體內對 TTFields 誘導的膠質母細胞瘤細胞抗腫瘤和抗血管生成反應的影響。索拉非尼使膠質母細胞瘤細胞對 TTFields 敏感，p< 0.05)，索拉非尼和 TTFields 的組合治療通過產生活性氧 (ROS) 加速細胞凋亡，這從聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 切割中可以看出。此外，索拉非尼加 TTFields 的使用增加了自噬，這從 LC3 上調和自噬泡形成可見一斑。細胞周期標志物積累，細胞經歷 G2/M 期阻滯，G0/G1 細胞比率增加。此外，聯合治療顯著抑制了腫瘤細胞的運動性和侵襲性以及血管生成。我們的研究結果表明，索拉非尼和 TTFields 的聯合治療略好于每種單獨的治療，并且可能用于臨床治療膠質母細胞瘤，這需要進一步研究。

　　本研究旨在探討索拉非尼（索拉菲尼）對膠質母細胞瘤細胞的 TTFields 敏化機制，以促進索拉非尼作為 TTFields 敏化劑的臨床應用。美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準使用 TTFields 治療復發性膠質母細胞瘤。最近，一項 III 期臨床研究報告稱，使用 200-kHz TTFields 和輔助 TMZ 治療新診斷的膠質母細胞瘤可提高無進展生存期和總生存期�；�于這一發現，FDA 最近批準使用 TTFields 治療新診斷的膠質母細胞瘤。雖然這種治療系統非常先進，但為了獲得更好的臨床結果，臨床上有效的藥物需要與 TTFields 一起使用。在抗癌藥物中，我們專注于索拉非尼，一種眾所周知的多激酶抑制劑。針對新型細胞途徑的藥物的可用性增加了為膠質母細胞瘤患者開發改進治療的可能性。對各種血管生成抑制劑的研究強調了血管生成在癌癥生長和進展中的重要性。最近，已經啟動了幾項臨床試驗，以評估索拉非尼聯合各種抗癌藥物治療各種腫瘤的作用。此外，索拉非尼與另一種靶向藥物貝伐單抗的組合在卵巢癌患者中產生了顯著的抗腫瘤作用，其他臨床研究報告稱，索拉非尼與放射線的組合可能為治療各種癌癥提供臨床益處，包括膠質母細胞瘤。然而，TTFields 介導的增強機制似乎比先前在膠質母細胞瘤研究中預測的要復雜一些。

　　我們旨在為索拉非尼（索拉菲尼）作為 TTFields 致敏劑在膠質母細胞瘤治療中的臨床應用提供科學依據。我們的研究結果表明，索拉非尼通過抑制腫瘤細胞存活、細胞凋亡、細胞周期調節、自噬、抑制腫瘤細胞侵襲和抑制人膠質母細胞瘤細胞系中的血管生成，顯著提高了 TTFields 的治療效率。索拉非尼和 TTFields 聯合治療在體外抑制 U373 和 U87 細胞的增殖。此外，在移植了 U373 膠質母細胞瘤細胞異種移植物的裸鼠中，聯合治療可抑制腫瘤生長并延長動物的存活時間。值得注意的是，濃度 > 5 μM 的索拉非尼可誘導顯著的細胞毒性。索拉非尼處理的細胞比未處理的細胞對 TTFields 更敏感。這些結果表明，索拉非尼（索拉菲尼）增強了 U373 和 U87 細胞對 TTFields 的敏感性。與索拉非尼聯合使用可通過增加 ROS 產生來促進細胞凋亡，從而顯著增強膠質母細胞瘤癌細胞對 TTFields 的敏感性。此外，索拉非尼增加了 TTFields 誘導的自噬。流式細胞術顯示，索拉非尼單獨或與 TTFields 聯合治療可抑制細胞周期進展。TTFields 與索拉非尼的給藥顯著降低了侵襲性和血管生成。

　　根據我們的發現，Kessler 等人最近報道，結合使用紡錘體組裝檢查點抑制劑 MPS1-IN-3 和 TTFields 來靶向膠質母細胞瘤細胞可增加細胞凋亡以及細胞周期停滯率。然而，索拉非尼是一種抗癌劑，可導致細胞周期停滯在 G1 期。因此，與 MPS1-IN-3 在與 TTFields 聯合給藥時增加 G2/M 期不同，索拉非尼減少了它。此外，MPS1-IN-3 和索拉非尼均促進細胞凋亡并抑制增殖，表明 TTFields 可能與各種治療劑產生協同作用。

　　總之，我們報道索拉非尼（索拉菲尼）可以通過抑制腫瘤細胞存活、凋亡、細胞周期調節、自噬、抑制腫瘤細胞侵襲和抑制血管生成來增加膠質母細胞瘤癌細胞對 TTFields 的敏感性。這些發現為使用化療藥物作為 TTFields 增敏劑治療癌癥提供了分子基礎。未來，TTFields 的識別似乎是優化膠質母細胞瘤治療策略的關鍵。微信掃描下方二維碼了解更多：