瑞戈非尼(regorafenib)治療晚期胃腸道間質瘤

　　隨機、雙盲、安慰劑對照的 GRID 試驗在 199 名至少伊馬替尼和舒尼替尼失敗后的晚期胃腸道間質瘤 (GIST) 患者中測試了口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（regorafenib），結果顯示無進展生存期 (PFS) 有顯著改善) 與安慰劑相比（風險比 [HR] 0.27；95 % 置信區間 [CI] 0.19–0.39；p< 0.0001）。

　　方法

　　在 GRID 研究中對日本患者進行了亞組分析，以比較口服 regorafenib 160 mg 每天一次與匹配安慰劑以及最佳支持治療的療效和安全性。主要研究終點是 PFS；通過不良事件 (AE) 的發生率評估安全性。

　　結果

　　17 名日本患者被隨機分配到瑞戈非尼 (n= 12) 或安慰劑 (n= 5)�；颊呷丝诮y計數據與整個研究人群的人口統計數據一致。瑞戈非尼組的 PFS 顯著長于安慰劑組（HR 0.08；95 % CI 0.02–0.45；p= 0.000164）。瑞戈非尼組和安慰劑組的集中評估疾病控制率分別為 58% 和 20% (p= 0.080796)。所有接受瑞戈非尼治療的患者和 60% 的安慰劑接受者均報告了治療相關的 AE；常見的 AE 是手足皮膚反應（HFSR；分別為 92 % 和 20 %）。

　　結論

　　瑞戈非尼（regorafenib）在日本晚期 GIST 患者中顯示出療效和可控的安全性，這與總體 GRID 研究人群一致。在日本患者中更頻繁地觀察到 HFSR 和斑丘疹等 AE。盡管經常報告劑量調整，但只有一名肝功能衰竭患者因 AE 停用瑞戈非尼。

　　國際 GRID 研究表明，在伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后，瑞戈非尼（regorafenib）治療患者與安慰劑接受者相比，在集中評估的 PFS 方面有顯著改善。疾病進展后，85% 的安慰劑接受者交叉接受瑞戈非尼，導致組間 OS 沒有顯著差異。在 76% 的瑞戈非尼治療患者和 35% 的安慰劑接受者中觀察到部分反應或疾病穩定的最佳反應。

　　日本亞組的基線特征與整個研究人群的基線特征相似。日本患者的結果與整個 GRID 試驗中觀察到的結果基本一致。雖然日本安慰劑人群的中位 PFS 與整個安慰劑人群中觀察到的相同（0.9 個月），但日本和總體研究人群中接受瑞戈非尼治療的患者與安慰劑接受者相比具有延長的 PFS（中位 PFS 為 7.1 和 4.8 個月，分別）。與總體人群一樣，瑞戈非尼和安慰劑接受者之間的 OS 差異在日本人群中并不顯著，這可能是交叉的結果。在日本亞組和整個 GRID 人群中，集中評估的部分反應并不常見，而日本亞組 (92 %) 的穩定疾病發生率似乎高于整個試驗人群 (71 %)。瑞戈非尼治療患者的 DCR 在日本亞組 (58%) 和總體 GRID 人群 (53%) 中相似。日本瑞戈非尼和安慰劑亞組與總體 GRID 瑞戈非尼和安慰劑組在進展后開放標簽治療期間的次要 PFS 大致相似。此外，在日本亞組和總體研究人群中，日本亞組的繼發性 PFS 似乎與瑞戈非尼雙盲治療期間的中心評估 PFS 有點相似。這一結果可能部分是由于腫瘤異質性，這可能導致一部分腫瘤細胞對瑞格非尼仍然敏感，盡管疾病進展的總體結果。，這表明 GIST 細胞對伊馬替尼治療的異質組織學反應。此外，對參加 GRID 研究的患者的遺傳生物標志物分析顯示，與檔案組織相比，循環腫瘤 DNA 中與激酶抑制劑反應喪失相關的KIT突變發生率更高，這為腫瘤異質性的存在提供了進一步的證據。

　　在整個 GRID 人群中，99% 的瑞戈非尼（regorafenib）治療患者和 68% 的安慰劑接受者報告了治療相關的 AE。常見的 3 級或更高級別瑞戈非尼相關 AE 是高血壓、HFSR 和腹瀉。瑞戈非尼在日本患者中的安全性與總體研究人群相似，盡管日本患者中某些 AE 的頻率與總體研究人群不同。日本患者（92%）比總體人群（56%）更頻繁地報告了任何級別的瑞戈非尼相關 HFSR。這一發現與先前的激酶抑制劑試驗一致，這些試驗表明亞洲患者的 HFSR 發生率高于非亞洲患者。然而，日本人（17%）和總體人群（20%）的 3 級 HFSR 發生率相似。50% 的接受瑞戈非尼治療的日本患者報告了斑丘疹，而在整個 GRID 人群中接受瑞戈非尼治療的患者為 18%，分別有 17% 和 2% 的患者報告了 3 級或更高級別的斑丘疹。與瑞戈非尼相關的其他 AE，如腹瀉、疲勞和高血壓，在日本和整個研究人群中的發生率相似。

　　瑞戈非尼（regorafenib）劑量調整（中斷或減少）用于日本患者（92%）的比例高于整個 GRID 人群（72%），使日本患者在發生 AE 的情況下仍能繼續治療。盡管日本亞組中某些 AE 的發生率高于總體人群，但導致兩個人群永久停藥的 AE 頻率較低（各 6 %）。日本患者使用瑞戈非尼的平均治療時間（23 周）與總體人群中觀察到的（20 周）相似。微信掃描下方二維碼了解更多：