FGFR抑制劑厄達替尼erdafitinib的發現和藥理學表征

　　成纖維細胞生長因子 (FGF) 信號傳導在從胚胎發生到傷口愈合的關鍵生物過程中發揮著關鍵作用，并且與癌癥的幾個特征密切相關。FGF 受體 ( FGFR) 的遺傳改變) 家庭成員與腫瘤生長、轉移、血管生成和存活率降低有關。厄達替尼（erdafitinib），是一種口服活性小分子，對所有四個 FGFR 家族成員具有有效的酪氨酸激酶抑制活性，并且對其他高度相關的激酶具有選擇性。厄達替尼顯示快速吸收到培養細胞的溶酶體區室中，這與長期抑制 FGFR 信號傳導有關，可能是由于抑制劑的持續釋放。在來自具有激活 FGFR 改變的人腫瘤細胞系或患者來源的腫瘤組織的異種移植物中，厄達替尼給藥導致有效的劑量依賴性抗腫瘤活性，伴隨著腫瘤中磷酸化 FGFR 和磷酸化 ERK 的藥效學調節。

　　成纖維細胞生長因子受體屬于4種受體酪氨酸激酶 (FGFR1-4) 和缺乏酪氨酸激酶結構域的第 4 種受體 (FGFR5) 家族。FGFR 已被證明可調節許多關鍵過程，例如細胞遷移、增殖、分化和存活，特別是在胚胎發育期間以及在炎癥和傷口愈合期間的成人生物體中。FGFR 活性由 FGF 配體家族控制，該家族由 22 個 FGF 成員在自分泌或旁分泌組織依賴性環境中調節 FGFR 酪氨酸激酶活性。

　　FGFR 配體調節生理學的一個重要例子是調節由 FGF23 介導的磷酸鹽穩態，它抑制了腎臟近端小管對磷酸鹽的重吸收。相比之下，組成型配體非依賴性和異常配體依賴性 FGFR 信號傳導已在多種實體瘤中得到描述，包括非小細胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌和結腸癌，以及某些血液系統惡性腫瘤.異常通路激活被認為是這些惡性腫瘤的關鍵生長促進機制。在多種腫瘤類型中存在激活的FGFR基因改變，包括點突變和基因重排，進一步支持了這一概念，這表明某些腫瘤的失調增殖是由這些致癌事件驅動的。

　　鑒于 FGFR 信號在多種腫瘤類型中的激活，包括多種 FGFR 抑制劑、FGFR抗體和FGF配體陷阱在內的幾種治療劑已被優化和臨床測試或正在進入臨床開發階段。大多數這些小分子抑制劑對 FGFR 的選擇性有限，并且由于其激酶結構域內的高度序列同源性[例如，血管內皮生長因子 (VEGFR)、血小板衍生生長因子 (PDGFR) 和 c -成套工具]。這些混合FGFR/VEGFR 抑制劑的活性使得難以剖析與FGFR抑制相關的抗腫瘤活性成分與與選擇性抑制劑相比導致潛在額外毒性的其他抑制事件。

　　為了更好地解決組成型 FGFR 信號在癌癥中的作用，我們優化了下一代小分子抑制劑，該抑制劑對 FGFR 激酶家族具有高度選擇性，對VEGFR和其他相關激酶的抑制活性最小。在這里，我們報告了厄達替尼作為一種新型、高效和選擇性的 FGFR1-4 小分子抑制劑的鑒定和藥理學表征。該研究證明了厄達替尼在具有組成型FGFR活性的腫瘤模型中的功能選擇性，并支持該藥物在與 FGFR 激活相關的疾病中的持續臨床開發。更多詳情可咨詢下方微信。