瑞戈非尼/瑞格非尼治療晚期胃癌的活性

　　我們評估了一種口服多激酶抑制劑瑞戈非尼（瑞格非尼）在晚期胃腺癌中的活性。

　　方法：

　　我們進行了一項國際（澳大利亞和新西蘭、韓國和加拿大）隨機 II 期試驗，其中患者以二比一的比例隨機分配，并根據晚期疾病的先前化療線（一對二）和地區。符合條件的患者在每個 28 天周期的第 1 至 21 天接受最佳支持治療加 regorafenib 160 mg 或匹配安慰劑，直至疾病進展或發生禁止性不良事件。主要終點是無進展生存期（PFS）。最終分析包括截至 2014 年 12 月 31 日的數據。

　　結果：

　　從 2012 年 11 月 7 日到 2014 年 2 月 25 日，共有 152 名患者被隨機分配，產生 147 名可評估患者（瑞戈非尼，n = 97；安慰劑，n = 50）�；�線特征是平衡的。組間的中位 PFS 顯著不同（瑞戈非尼，2.6 個月；95% CI，1.8 至 3.1，安慰劑，0.9 個月；95% CI，0.9 至 0.9；風險比 [HR]，0.40；95% CI，0.28 至 0.59；P< .001)。韓國的影響大于澳大利亞、新西蘭和加拿大的總和（HR，0.12v0.61；交互作用P< .001) 但在年齡、中性粒細胞與淋巴細胞的比率、原發部位、化療線、腹膜轉移存在、轉移部位數量和血漿血管內皮生長因子 A 方面保持一致。觀察到有利于瑞戈非尼的生存趨勢 (中位數，5.8 個月；95% CI，4.4 至 6.8對4.5 個月；95% CI，3.4 至 5.2；HR，0.74；P= .147）。分配到安慰劑組的 29 名患者在疾病進展后接受了開放標簽的瑞格非尼治療。瑞戈非尼的毒性與先前報道的相似。

　　結論：

　　在這項 II 期試驗中，瑞戈非尼（瑞格非尼）可有效延長難治性晚期胃腺癌的 PFS。發現了區域差異，但瑞戈非尼在兩個區域組中均有效。計劃進行 III 期試驗。

　　該 II 期試驗旨在確定瑞戈非尼（瑞格非尼）在難治性 GC 中相對于預先指定的參考基準（中位 PFS 為 2 個月）的活性，安慰劑組是一個校準組，以評估該參考的適用性。這種設計是有利的，因為安慰劑的結果顯示參考基準過于樂觀，從而使組間的直接比較權重更大。與安慰劑相比，接受瑞戈非尼的患者的進展或死亡率顯著降低，從而證明了瑞戈非尼的活性。

　　在 INTEGRATE 的設計和啟動后，雷莫蘆單抗（一種抗 VEGF-R2 單克隆抗體）在兩項 III 期試驗中被證明可以提高二線患者的生存率。與安慰劑相比，雷莫蘆單抗作為單藥（HR，0.78；95% CI，0.60 至 1.00；P= 0.047）和與紫杉醇聯合使用（HR，0.81；95% CI，0.68 至 0.96；P= .02)。阿帕替尼（一種口服 VEGF-R2 酪氨酸激酶抑制劑）的中國安慰劑對照 III 期試驗也報告了在難治性胃腺癌中的生存期延長。在我們的研究中，瑞戈非尼組和安慰劑組的中位 PFS 絕對差異與該設置中的其他藥物相似：阿帕替尼（安慰劑的中位 PFS 為 2.6個月vs1.3 個月；HR，0.44；P< .001）和雷莫蘆單抗（安慰劑的中位 PFS，2.1vs1.3 個月；HR，0.48；P< .001）。

　　INTEGRATE 并非旨在檢測 PFS、生存或 QoL 差異。然而，盡管 58% 的安慰劑組在疾病進展后接受了瑞戈非尼，但在瑞戈非尼組中看到了 OS 改善的趨勢。PFS 獲益和生存趨勢均未伴隨 QoL 下降的證據，但可用的 QoL 信息受到 INTEGRATE 大小的限制。

　　AE 的頻率和嚴重程度并不比其他瑞戈非尼（瑞格非尼）研究差。在難治性轉移性結直腸癌中的 3 級和 4 級手足皮膚反應和疲勞少于 CORRECT（瑞戈非尼單藥治療先前治療的轉移性結直腸癌）研究。由于藥物吸收或藥物藥代動力學 (PKs) 的種族差異，或由于使用經驗豐富的研究人員更好地管理毒性，瑞戈非尼在 INTEGRATE 中的耐受性可能更好。按區域分析瑞戈非尼 PK 將是令人感興趣的。微信掃描下方二維碼了解更多：