魯索替尼ruxolitinib的安全型研究問題情況

　　所有患者至少有 1 次治療中出現的 AE (TEAE)；69 名患者 (97.2%) 有 3 級或更高級別的 TEAE。AE 分別導致 23 名 (32.4%)、25 名 (35.2%) 和 29 名 (40.8%) 患者停用魯索替尼（ruxolitinib）、減少劑量和中斷劑量。補充表 7 中提供了發生在 10% 或更多患者中的 TEAE。2 名患者（2.8%）報告了血栓性微血管病。最常見的血液學 TEAE 是貧血 (64.8%)、血小板減少 (62.0%) 和中性粒細胞減少 (47.9%)。57 名患者（80.3%）發生感染；最常見的是巨細胞病毒 (CMV) 事件（19.7%；CMV 感染，12.7%；CMV 病毒血癥，5.6%；視網膜炎，1.4%）、敗血癥（12.7%）和菌血癥（9.9%）。所有發生 CMV 事件的患者在基線時 CMV 供體或受體血清狀態或兩者均呈陽性。

　　53 名患者 (74.6%) 至少有 1 起被認為與魯索替尼相關的 AE，最常見的是貧血 (35.2%)、血小板計數減少 (32.4%) 和中性粒細胞計數減少 (26.8%)。兩名患者有致命的 TEAE（肺出血和敗血癥 [n = 1，每個]），被認為與魯索替尼和皮質類固醇有關。類固醇難治性 aGVHD 患者的 NRM 發生率處于歷史最高水平（接受 inolimomab 或依那西普治療的患者在 12 個月時為 73%）。盡管在 REACH1 中早期死亡率也很普遍，但所有患者在 12 個月時的 NRM 率為 53%。在第 28 天有反應并保持反應的患者 12 個月的 NRM 率為 28%，而對魯索替尼沒有反應的患者的 NRM 率要高得多（12 個月時為 84%）。NRM 與魯索替尼的 AE 無關。大多數死亡可歸因于感染。本研究中觀察到的高感染率和感染相關死亡率可能是由于在開始魯索替尼治療之前暴露于皮質類固醇導致的免疫系統功能障礙所致。此外，單獨發生 GVHD 會增加感染風險，而與其他變量無關。

　　71 名患者中有 60 名停用了魯索替尼，醫生決定和 AE 是最常見的原因（每人 n = 20）。AEs 的主動管理和對在該患者群體中使用魯索替尼的熟悉程度的提高可能會轉化為停藥率的降低。魯索替尼與骨髓纖維化患者的感染率增加有關。類固醇難治性 aGVHD 患者的標準治療實踐包括有效的抗菌、抗真菌、抗 CMV 和抗水痘帶狀皰疹預防，以及 CMV 再激活監測。在這項研究中觀察到的安全性與類固醇難治性 aGVHD 患者和魯索替尼的已知 AE 一致。CMV 事件的累積發生率（19.7%；感染，12.7%；病毒血癥，5.6%）與報告的類固醇難治性 aGVHD 患者的 CMV 再激活率（范圍，33.3%-51.2%）相當。CMV 預防的選擇由主治醫師決定。隨著萊特莫韋的批準，使用 CMV 特異性預防可能會限制 CMV 再激活和感染的風險。未觀察到 Epstein-Barr 病毒介導的移植后淋巴組織增生性疾病病例。

　　即使在廣泛受胃腸道受累的患者中，口服魯索替尼也表現出良好的吸收。藥代動力學分析表明，性別、同時使用中度或強效細胞色素 P450 3A4 抑制劑、IV 級 aGVHD 和肝臟受累是魯索替尼 CL/F 變異性的重要預測因子。盡管現有數據不允許在藥代動力學參數和器官受累之間得出直接結論，但在本研究中，44.8% 的 III/IV 級 aGVHD 和非皮膚受累患者對魯索替尼治療有反應，這表明胃腸道受累并不妨礙反應。

　　到第 28 天，55% 的患者對魯索替尼有反應，因此需要確定可能從魯索替尼中受益的患者。在基于模型的多變量分析中，治療開始時的 aGVHD 分級是一個獨立的預后因素 (P= .0042)。我們的分析表明，入組前皮質類固醇使用時間增加與 OS 降低和 NRM 增加顯著相關。進行性 aGVHD 3 天后或 aGHVD 初級治療 7 天后患者使用皮質類固醇的中位持續時間分別為 14 天和 13 天，這表明早期干預的潛在機會。如前所述，20這些研究結果表明，在出現類固醇難治性跡象時以及在晚期器官損傷或發生嚴重 aGVHD 之前，患者可能會受益于快速啟動二線治療。對第 28 天有反應的患者的反應動力學檢查表明，當魯索替尼有效時，可誘導早期（即 61% 的患者在第 14 天或之前首次反應）和持久反應。

　　ST2 和 TNFR1 的基線水平，而不是 REG3A 或 Trappin-2/Elafin，與本研究中的治療反應相關。在對類固醇抗性 aGVHD 的先前研究中，在使用皮質類固醇 1 周后測定 REG3A 水平可預測 4 周反應、1 年 OS 和 1 年 NRM。相反，在我們的研究中，REG3A 是在入組時測量的，而不是在皮質類固醇初始使用后的統一時間測量。對這種差異的另一種可能的解釋是，魯索替尼可以克服 REG3A 的負面預后價值。廣泛的蛋白質組學分析顯示，魯索替尼治療后 IL-17 驅動的炎癥減少，造血激活相應增加，這表明靶向抑制促炎通路可以避免淋巴細胞擴增所需的生長因子。

　　由于類固醇難治性疾病的定義不一、樣本量小以及反應評估的定義和時間各不相同，因此難以在類固醇難治性 aGVHD 研究中進行有意義的比較。盡管如此，在歷史數據的背景下，在 REACH1 中觀察到的臨床結果令人鼓舞。接受 魯索替尼治療的所有患者 42.6% 的 1 年 OS 率與接受 vedolizumab (47%)、 抗胸腺細胞球蛋白 (39%)、brentuximab vedotin (38%)、治療的患者的 1 年 OS 率相當或有利或英夫利昔單抗（~10%）。間充質干細胞已在類固醇難治性 aGVHD 中進行了廣泛研究，具有不同的反應率。然而，最近一項評估間充質干細胞的 3 期研究未達到其主要終點，即當添加到二線治療時，與安慰劑相比提高了第 28 天的反應率。正在進行的 REACH2 3 期隨機研究對魯索替尼與最佳可用療法治療類固醇難治性 aGVHD 的比較，將進一步確定 JAK 抑制劑在治療類固醇難治性 aGVHD 中的作用。更多詳情可咨詢下方微信。