索馬魯肽Semagalutide對患者產生的不良反應介紹

　　從語義上講，GLP-1RA 的靶向作用是那些導致葡萄糖水平降低的作用。任何其他影響都可以被認為是多效的、脫靶效應，或者在不需要的行動的情況下，不利影響。許多（不利）類別效應在不同的 GLP-1RA 之間共享，但確實存在差異。對于 索馬魯肽（Semagalutide），口服與皮下制劑的副作用可能不同。除了顯而易見的（片劑不會引起注射部位反應）之外，還可能表明較高的門靜脈水平會引起更多的胃腸道紊亂。此外，最大口服劑量的血漿水平低于最大皮下劑量（口服 20 mg 產生約 25 nM 的血漿水平，皮下 1 mg 產生約 45 nM 的血漿水平）。值得注意的是，沒有數據可以比較兩種制劑的藥代動力學特征。在以下部分中，將討論索馬魯肽口服和皮下的不良反應和安全性問題。我們將討論低血糖風險、胃腸道副作用，包括以前關于胰腺炎和胰腺癌、甲狀腺癌、膽囊結石風險增加、對心血管系統的影響、急性腎損傷、糖尿病視網膜病變風險和過敏/注射部位反應的報道。

　　低血糖

　　鑒于 GLP-1RA 治療的目的主要是降低血糖水平，可以想象這些藥物可能會導致低血糖。然而，由于 GLP-1RA 主要通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌來降低血糖，因此低血糖是一個不常見的問題。此外，在低血糖條件下不會抑制胰高血糖素釋放 。在 SUSTAIN-6 中，索馬魯肽患者之間發生嚴重或血漿葡萄糖確認（<56 mg/dl [3.1 mol/L]）的低血糖發生率相似（0.5 mg 組為 23.1%，1 mg 組為 21.7%）和安慰劑 (21.2%) 。相比之下，在 SUSTAIN-4 中，11% 的甘精胰島素治療患者發生嚴重或確診的低血糖，而索馬魯肽治療的患者為 4-6%。重要的是，在 SUSTAIN-4 中，據報道低血糖癥主要發生在使用磺脲類藥物的受試者中 。舉例說明：在隨機分配至 semaglutide 1 mg 的受試者組中，使用磺脲類藥物的受試者中有 9% 出現嚴重或經血糖確認的低血糖，而未使用磺脲類藥物的受試者為2%。同樣，在 SUSTAIN-3 中，在 索馬魯肽1.0 mg 和艾塞那肽 ER 2.0 mg 組中同時接受磺脲類藥物的受試者中報告了大多數低血糖事件。對于口服 semaglutide，在 PIONEER 6 中，嚴重低血糖患者的百分比為 1.4%，安慰劑組為 0.8%。這里所有嚴重的低血糖事件都發生在事件發生時同時接受胰島素或磺脲類藥物治療的患者中。在其他 3 期試驗中，與對照組相比，未觀察到低血糖風險增加，包括其他 GLP-1RA 。

　　關于低血糖的真實世界數據僅限于來自加拿大的單個觀察隊列。在開始索馬魯肽治療并隨訪 6 個月的 815 名個體中，報告的總體低血糖沒有變化。盡管同時使用胰島素的組也報告低血糖發生率沒有變化，但這可以通過平均每日胰島素總劑量減少 10-20% 來緩解 (�；请孱愃幬锸褂谜邲]有出現低血糖事件的增加。

　　因此，皮下和口服索馬魯肽本身的低血糖風險似乎較低，但與磺脲類藥物和/或胰島素治療聯合使用時，風險會增加。一些專家建議在滴定 GLP-1RA 治療之前或期間降低磺脲類藥物和短效和低效胰島素類似物的劑量，以降低（嚴重）低血糖的風險。

　　胃腸道 (GI) 不良反應

　　在 3 期試驗中，口服和皮下 索馬魯肽都與胃腸道紊亂有關，如惡心、嘔吐和腹瀉，這是這類藥物眾所周知的影響。與安慰劑相比，使用 索馬魯肽30 周的皮下注射 索馬魯肽導致 11.4% 至 20% 的 索馬魯肽治療患者（安慰劑 3.3-8%）、4% 至 11.5%（安慰劑 2-3%）的嘔吐和 4.5 至 11.3% 的腹瀉%（安慰劑 1.5–6%）。在 SUSTAIN 6 中，通�；加泻喜�癥的老年患者接受了 104 周的治療，胃腸道紊亂的發生率略高。對于口服 索馬魯肽，安慰劑對照試驗發現惡心率為 5.1% 至 23.2%（安慰劑 5.6-7.1%）、嘔吐 2.9% 至 9.9%（安慰劑 2.2-3.8%）和腹瀉 5.1% 至 15%（安慰劑 2.2-8 %) 在治療期間。這些比率在關注日本患者時沒有差異 [PIONEER 9 ]，但在 PIONEER 5 患者中似乎更高。

　　在一項 2 期試驗中，比較了皮下和口服索馬魯肽 。在這里，患者被隨機分配到口服 semaglutide（劑量為 5、10、20 或 40 mg，每天一次）、皮下注射 索馬魯肽（1 mg，每周一次）或安慰劑組。如下所述，本研究還評估了另外兩個組中劑量遞增的影響。不幸的是，目前提倡的 7 和 14 毫克口服治療劑量不包括在內。當比較口服 20 mg 和皮下 1 mg 時，胃腸道紊亂的總量相似（分別為 56%和54%）。惡心（34%對32%）、嘔吐（16%對9%）和腹瀉（20%對14%）�？诜�索馬魯肽 20 mg (27%) 的患者因不良事件提前停藥的比例似乎高于皮下注射 索馬魯肽1 mg (14%)。10 和 20 毫克口服劑量之間的所有數字都相似，除了治療中斷，對于較低劑量為 12%。

　　重要的是，對于這兩種制劑，較高的劑量通常與更頻繁的胃腸道不良反應有關。因此，建議采用劑量遞增方案，從低劑量（3 mg）開始。作為上述 2 期研究中的一個明顯例子，當使用快速 2 周劑量遞增達到 40 mg 時，77% 的患者出現胃腸道不良反應，而在較慢的 8 周劑量遞增組中，這一比例為 54% .一般而言，索馬魯肽的胃腸道不適發生在劑量增加期間治療的前 8-12 周[與例如利拉魯肽相反，它們發生在 2 周內，并隨著時間的推移而減弱 �？傮w而言，不良反應的嚴重程度為輕度至中度，并且通常是自限性的。更多詳情可咨詢下方微信。