瑞戈非尼(regorafenib)聯合西妥昔單抗治療晚期實體瘤的安全性

　　瑞戈非尼（regorafenib）160 mg 每天口服一次 (QD) 3 周/1 周停藥被批準用于結直腸癌、胃腸道間質瘤和肝細胞癌。我們確定了瑞戈非尼聯合西妥昔單抗治療晚期難治性實體瘤的安全性和藥代動力學（PK）。這是一項針對在標準治療后進展的晚期/轉移性實體瘤患者進行的 1 期、開放標簽、劑量遞增研究。瑞戈非尼以各種劑量水平 QD 連續或間歇給藥（3 周開/1 周關）聯合靜脈注射西妥昔單抗 250 mg/m2每周。主要目標是安全性、PK 和最大耐受劑量 (MTD)。次要目標是腫瘤反應。在第 1 周期評估劑量限制毒性 (DLT)。在 42 名接受治療的患者中，31 名接受瑞戈非尼間歇治療（120 mg，n = 8；160 mg，n = 23）和 11 名連續接受（60 mg，n = 5；100 mg ,n = 6) 加西妥昔單抗。由于低耐受劑量，連續治療組終止。在間歇組中，在 120 mg 時觀察到 1 次 DLT（3 級手足皮膚反應），但在 160 mg 時未觀察到，因此宣布 160 mg/天與西妥昔單抗聯合使用為 MTD。常見的全級別治療出現的不良事件是疲勞（52%）、低磷血癥（48%）和腹瀉（40%）。觀察到 1 個 3 級西妥昔單抗相關的痤瘡樣皮炎。未觀察到臨床相關的藥物-藥物相互作用。五名患者（21%）有部分反應。瑞戈非尼 160 mg QD（3 周服用/1 周服用）加上標準劑量的西妥昔單抗耐受性良好，沒有意外的毒性和有希望的療效跡象。

　　這項 1 期研究評估了瑞戈非尼（regorafenib）與西妥昔單抗聯合治療晚期實體瘤的安全性和耐受性。瑞戈非尼和西妥昔單抗均已分別通過臨床前數據證明了在各種晚期腫瘤類型中的活性，這表明在某些腫瘤類型中可能具有額外的臨床益處。最初，評估了瑞戈非尼的連續和間歇給藥方案。然而，由于該組合中 60 mg 的耐受劑量明顯低于批準的間歇性 160 mg 劑量，因此隨后終止了連續劑量。在 160 mg 劑量水平未觀察到 DLT�？诜� regorafenib 160 mg QD 3 周開/1 周與西妥昔單抗的推薦劑量相結合被確定為 MTD。

　　Subbiah等人最近發表的一項 1 期聯合試驗，瑞戈非尼（regorafenib）加西妥昔單抗在 27 名對幾線治療無效的晚期癌癥患者中，描述了相當低的劑量（瑞格非尼 80 mg QD 加西妥昔單抗 200 mg/m2負荷劑量，其次是西妥昔單抗 150 mg/m2每周）作為 MTD。在此劑量下，19 名可評估患者中未觀察到 DLT；然而，在 120 mg QD 加西妥昔單抗 200 mg/m 2負荷劑量的 5 名可評估患者中報告了 2 次 DLT（膠質母細胞瘤患者出現 3 級血小板減少癥和 CRC 患者出現 3 級腹腔內出血）其次是 150 mg/m2每周。最常見的 TEAE 是皮疹 (n = 20, 74%) 和疲勞 (n = 7, 26%)；因此，皮疹的發生率遠高于我們研究中觀察到的間歇組，其中 31 名患者中只有 9 名 (29%) 報告了這種 TEAE。然而，疲勞的發生率低于我們的研究，在間歇給藥組的 31 名患者中有 13 名（42%）報告了疲勞的發生率。兩項試驗報告不同 MTD 的原因尚不清楚，但可能部分與納入標準（當前試驗排除原發性中樞神經系統惡性腫瘤）、DLT 標準和基線疾病異質性的變化有關。

　　在西妥昔單抗的臨床試驗中經常報告皮膚毒性，特別是痤瘡樣皮疹，在獲得批準的臨床試驗中，1,373 名接受西妥昔單抗的患者中有 76-88% 發生痤瘡樣皮疹，其中 1-17% 的患者被歸類為嚴重。然而，在目前的聯合試驗中，僅報告了 31% 的任何級別的痤瘡樣皮炎患者，其中 1 名 3 級。這種與瑞戈非尼的組合是否會降低接受西妥昔單抗的患者的皮膚毒性發生率尚不確定，需要確認在足夠強大的試驗中。這種作用可能與瑞戈非尼的免疫調節作用有關，這在之前已經描述過。此外，與轉移性 CRC 患者的 3 期 CORRECT 試驗數據相比，此處報告的所有級別瑞戈非尼相關 HFSR 的發生率較低（分別為 47%和17%）。值得注意的是，盡管在 Subbiah等人的試驗中，瑞戈非尼（regorafenib）加西妥昔單抗報告了 3 級血小板減少癥的 DLT，在我們的研究中僅報告了 1 例 ≥3 級血小板計數減少，這是在致命的情況下觀察到的。肝功能衰竭和彌散性血管內凝血。

　　西妥昔單抗對瑞戈非尼（regorafenib）或其代謝物的PK無影響，瑞戈非尼對西妥昔單抗的PK無臨床相關影響。與瑞戈非尼的 PK 特性一致，在多次給藥后觀察到一些蓄積。聯合治療顯示出有希望的療效跡象，觀察到 5 次 PR（21%），高于單獨使用瑞戈非尼治療 mCRC 報告的療效（CORRECT8為 1 %，CONCUR9為 4% ）。然而，對療效的解釋應謹慎進行，因為該研究納入了一組高度異質的患者，只有有限數量的患者可評估療效，而療效僅作為次要目標進行評估。

　　總之，我們的研究結果表明，MTD 的瑞戈非尼（regorafenib）加上標準劑量的西妥昔單抗具有良好的耐受性，沒有意外的毒性，并且具有有希望的初步療效跡象。在進一步開發的情況下，該組合的推薦 2 期劑量將是任一藥物的標準劑量。微信掃描下方二維碼了解更多：