人表皮生長因子受體 2 (HER2) 是受體酪氨酸激酶 ErbB 家族的成員。許多研究報告了 HER2 在幾種癌癥中的擴增和過表達，包括非小細胞肺癌 (NSCLC)。然而，HER2靶向治療的益處尚未完全確定。在本研究中，研究了一種不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制劑來那替尼（neratinib）對具有HER2改變的NSCLC 細胞的抗腫瘤作用。評估了異位過表達野生型或突變型HER2的正常支氣管上皮細胞 (BEAS-2B)對來那替尼的敏感性。此外，來那替尼在幾種攜帶HER2的 NSCLC 細胞系中的抗腫瘤活性在體外和體內測定了改變，并研究了它們的遺傳改變與對來那替尼治療的敏感性之間的關聯。通過蛋白質印跡測定，異位過表達野生型HER2或突變體（A775insYVMA、G776VC、G776LC、P780insGSP、V659E、G660D 和 S310F）的 BEAS-2B 細胞表現出 HER2 的組成型自磷酸化。雖然這些 BEAS-2B 細胞對來那替尼敏感，但它們對厄洛替尼不敏感，厄洛替尼是第一代表皮生長因子受體-TKI。Neratinib 還對HER2發揮抗增殖作用-改變的（H2170、Calu-3 和 H1781）NSCLC 細胞系。Neratinib 還被證明在使用HER2改變的肺癌細胞的小鼠異種移植模型中發揮強大的腫瘤生長抑制活性。本研究的結果強烈表明，來那替尼具有作為治療HER2改變的NSCLC 的有希望的治療選擇的潛力。
目前的研究結果證明了來那替尼（neratinib）對具有 HER2 改變的肺癌細胞的體內和體外抗腫瘤功效。Neratinib 是一種不可逆的人類 EGFR-TKI，它也與 HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶結構域結合。在乳腺癌患者中，來那替尼治療改善了先前接受曲妥珠單抗治療的 HER2 陽性乳腺癌術后患者的總生存期，來那替尼已被批準用于早期 HER2 陽性乳腺癌患者的延長輔助治療。相比之下，只有少數報告討論了來那替尼對 NSCLC 的療效。此外，臨床腫瘤測序的最新進展已經在致癌驅動基因中發現了大量意義不明的變體，包括EGFR、間變性淋巴瘤激酶和HER2變體。已經報道了具有這些突變的腫瘤的功能和/或藥物敏感性之間的異質性。值得注意的是，已經建議為具有個體癌基因變異（包括相對罕見的突變）的患者選擇合適的 TKI 。因此，有必要對攜帶罕見HER2基因變異的腫瘤患者進行進一步的臨床前和臨床研究。
在目前的研究中，來那替尼（neratinib）抑制了跨膜結構域、細胞外結構域和激酶結構域中存在HER2突變的細胞的生長。盡管之前已經報道來那替尼抑制激酶結構域中具有HER2突變的細胞的生長，但據我們所知，沒有關于來那替尼抑制跨膜和細胞外結構域中具有HER2突變的細胞生長的報道�；蚪M和功能分析表明，HER2跨膜結構域的突變由外顯子 17（V659E 和 G660D）編碼在肺腺癌中具有致癌性。此外，雖然變異率很低，但細胞外結構域的突變（如 S310F）也被認為是肺腺癌的致癌改變。對于在細胞外結構域中存在突變的細胞，抗 HER2 單克隆抗體，例如曲妥珠單抗，可以靶向受體的該區域并防止同源二聚化和受體激活。然而，由于激酶結構域在具有激酶結構域突變的腫瘤中被組成型激活，即使抑制二聚化，單克隆抗體的抗增殖作用也可能受到限制。曲妥珠單抗和其他抗體的作用也可能在跨膜結構域突變的腫瘤中受到限制，因為即使曲妥珠單抗或其他抗體與細胞外結構域結合，HER2 二聚化被認為是穩定的。另一方面，來那替尼靶向 HER2 的激酶結構域并抑制 HER 受體的磷酸化和活性，因此可能比曲妥珠單抗和其他單克隆抗體具有治療優勢，因為來那替尼可以發揮抗腫瘤作用，無論其位于哪個結構域。正如本報告所證明的那樣，突變是存在的。盡管細胞外結構域中的HER2突變很少見，但來那替尼可能是具有此類突變的患者的有用治療選擇。
本研究的結果證明了來那替尼（neratinib）對含有幾種HER2變體的 NSCLC 細胞系的療效。還使用具有HER2擴增或HER2突變的肺癌細胞在小鼠異種移植模型中評估了來那替尼的抗腫瘤活性。據我們所知，這是第一份使用來那替尼進行體內實驗的報告，用于攜帶HER2擴增或HER2突變的肺癌細胞的小鼠異種移植模型。
總之，來那替尼（neratinib）對具有HER2改變的肺癌的抗腫瘤作用已在體外和體內得到證實。研究結果表明，來那替尼有潛力作為治療HER2改變的NSCLC 的有希望的治療選擇。微信掃描下方二維碼了解更多：
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