來那替尼/奈拉替尼是一種不可逆的TKI

　　估計有 15-20% 的乳腺癌過表達人表皮生長因子受體 2 (HER2/ERBB2/neu)。兩種小分子酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)，拉帕替尼和來那替尼，已被批準用于治療 HER2 陽性 (HER2+) 乳腺癌。來那替尼/奈拉替尼是一種下一代不可逆的泛 HER TKI，在美國用于延長曲妥珠單抗治療 1 年后早期 HER2+ 乳腺癌成年患者的輔助治療。在歐洲，來那替尼用于早期激素受體陽性 HER2+ 乳腺癌成年患者的延長輔助治療，這些患者在完成先前的基于曲妥珠單抗的輔助治療后不到 1 年。臨床前研究表明，這些藥物具有可能影響其臨床活性的不同特性。

　　來那替尼/奈拉替尼是 FDA 于 2017 年批準的不可逆泛 HER TKI。來那替尼適用于在基于曲妥珠單抗的輔助治療后對患有早期 HER2 過表達/擴增的乳腺癌成年患者進行延長輔助治療。Neratinib 于 2018 年獲得歐盟委員會的上市許可，適用于早期激素受體陽性 HER2 過度表達/擴增的乳腺癌成年患者的延長輔助治療，這些患者距離先前的輔助曲妥珠單抗治療不到 1 年-基于治療。

　　來那替尼/奈拉替尼 (compound 25o, HKI-272)，pelitinib 的苯胺喹啉衍生物，是在篩選 6,7-二取代-4-(芳氨基)喹啉-3-腈衍生物過程中發現的，是六種被認為是 HER2 和EGFR，通過激酶和細胞增殖試驗評估。在廣泛的毒理學和藥代動力學研究之后，選擇來那替尼進行臨床評估。

　　激酶測定顯示，來那替尼在納摩爾濃度下抑制 HER2 和 EGFR 活性（平均 IC50± 標準誤差 [SE]：分別為 59 ± 13 nM 和 92 ± 17 nM），而不會顯著影響一組絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性，包括 AKT、cyclin D1/CDK4、cyclin E/CDK2、cyclin B1/CDK1 和 c-RAF，或酪氨酸激酶 c-Met 。據報道，來那替尼抑制 HER4 活性的平均 IC50為 19 nM。在一組具有不同 EGFR 和 HER2 表達的細胞系中進行的蛋白質結合染料增殖測定證實了來那替尼對這些受體的選擇性，具有低納摩爾 IC50過表達 HER2 的細胞系（SKBR3、BT474 和 3T3/neu）的 IC 50 值（2-3 nM）和過表達 EGFR 的表皮樣癌細胞系 A431 的IC50值略高（平均值 ± SE：81 ± 9 nM）。HER2/EGFR 陰性細胞系（3T3、MDA-MB-435 和 SW620）中的平均值 ± SE IC50值均≥690 ± 84 nM。Neratinib 抑制配體依賴性和非依賴性磷酸化 HER2 和 EGFR 活性以及下游 MAPK 和 AKT 信號傳導。來那替尼被證實基于其在細胞系模型中的抗增殖作用而共價結合，盡管停用了該藥物，但發現它對細胞周期相關的細胞周期蛋白 D1、蛋白 27 和視網膜母細胞瘤蛋白具有濃度依賴性影響。最后，在過表達 HER2（3T3/neu 和 BT474）和 EGFR（SKOV-3 和 A431）的異種移植模型中，來那替尼顯著抑制體內腫瘤生長。對來那替尼的藥效學、藥代動力學和潛在的治療利基進行了綜述。

　　盡管它最近被批準用于治療 HER2+ 乳腺癌，但已經提出了幾種對來那替尼/奈拉替尼耐藥的機制，包括降低促凋亡 BCL2 家族成員的表達，以及增加細胞色素 P450 (CYP) 3A4 活性。Karakas 等人使用源自 SKBR3、ZR75-30 和 BT474 的耐奈拉替尼 HER2+ 細胞系。報道了耐奈拉替尼 SKBR3 和 ZR75-30 細胞中抗凋亡 MCL-1 水平升高和促凋亡 BCL2 家族成員 BIM 和 p53 上調凋亡調節劑 (PUMA) 水平降低。耐來替尼的 BT474 細胞還表現出下調的 BIM 和 PUMA 以及增加的 BCL2 和 BCL-XL 水平，以克服來拉替尼誘導的細胞凋亡。此外，盡管來那替尼治療，這些細胞系仍顯示 ERK-1/2 的持續下游激活。使用特異性 ERK1/2 抑制劑 SCH772984 檢查這些耐來替尼細胞系對 ERK 抑制的敏感性，以及使用泛 BCL2 抑制劑 ABT-737 對 BCL2/BCL-XL 抑制的敏感性。雖然來那替尼和 SCH772984 的組合在 SKBR3-NR 和 ZR75-30-NR 中誘導細胞凋亡，但需要來那替尼、SCH772984 和 ABT-737 的三重組合來克服 BT474-NR 細胞中來那替尼的耐藥性。

　　來那替尼/奈拉替尼也是 CYP3A4 的底物，已顯示 CYP3A4 活性增加會導致細胞系模型中的來那替尼耐藥。布雷斯林等人通過在體外連續暴露于來那替尼，開發了 HCC1954-NR 和 EFM192A-NR 細胞系。這些細胞系不僅對來那替尼耐藥，而且對拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐藥性，比它們的親代細胞更具遷移性和侵襲性，并且表現出 HER2 表達降低 。

　　在 SUMMIT 試驗中，在用來那替尼/奈拉替尼治療進展的HER2突變陽性癌癥患者亞群中檢測到其他第二位點（“在靶”）HER2突變和擴增。這表明，超過有效抑制來那替尼閾值的 HER 激酶信號過度激活可能導致對治療的從頭和獲得性耐藥。微信掃描下方二維碼了解更多：