腹瀉是血液療法和靶向癌癥療法（例如酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)）常見的不良反應之一，通常會顯著影響患者的生活質量、發病率和死亡率。來那替尼（neratinib）是一種口服的、不可逆的 pan-HER 酪氨酸激酶抑制劑，在 HER2 陽性乳腺癌中具有臨床活性。腹瀉是這種強效抗癌藥物最常見的副作用，這種副作用的原因在很大程度上仍不清楚。我們最近表明，鈣敏感受體 (CaSR) 的激活可以抑制促分泌素誘導的結腸腹瀉，因此我們假設 CaSR 的激活也可能減輕來那替尼誘導的腹瀉。使用已建立的離體腸段離體模型，我們研究了來那替尼誘導的液體分泌和 CaSR 激活減少分泌的能力。
在我們的研究中，大鼠腸道的各個部分（近端、中端、遠端小腸和結腸）被采購并用不同濃度的來那替尼（10、50、100 nmol L-1)。在第二組比較實驗中，在來那替尼暴露前和暴露期間均調節腔內鈣濃度（從 1.0 到 5.0 或 7.0 mmol L-1 ）。在另一系列實驗 R-568 中，使用已知的擬鈣劑激活 CaSR，并將效果與升高的 Ca2+濃度（5.0 和 7.0 mmol L-1）進行比較。因此，CaSR 激活與 Ca2+濃度升高（5.0 和 7.0 mmol L-1）或 R-568 以劑量依賴性方式顯著減少來那替尼誘導的體液分泌。預先暴露于升高的管腔鈣溶液（5.0 和 7.0 mmol L-1) 還可以防止來那替尼誘導的體液分泌。
總之，暴露于 luminal neratinib 導致大鼠腸液分泌顯著升高。增加管腔鈣以劑量依賴性方式抑制來那替尼相關的液體分泌。這些結果表明，CaSR 激活可能是減少化療相關腹瀉的有效治療靶點。
TKI 等靶向治療在癌癥患者中顯示出有希望的臨床療效，然而，治療的副作用在某些情況下可能導致治療停止的不良癥狀�；熁蚰承� TKI（如來那替尼）的一個非常常見的不良反應是腹瀉，這會導致體液和電解質的大量流失，并且在嚴重的情況下還會由于加速轉運而導致營養吸收不良沿著腸道的時間。
在本研究中，我們研究了在使用來那替尼（neratinib）之前同時或預防性地激活 CaSR 是否可以減少體液和電解質的流失，這將使患者在服用該藥物時提高生活質量。
分離的腸段和液體分泌
由于小腸在體液和電解質穩態中發揮重要作用，我們希望首先調查先前報道的腹瀉副作用是否與來那替尼在小腸中具有直接作用有關。最近，我們的團隊開發了一種隔離灌注系統，使我們能夠在對管腔內容物進行采樣的同時觀察小腸的近端、中部和遠端。在體外分離腸段以使我們能夠測量液體分泌的能力一直是我們實驗室各種研究的重點。在這些研究中，我們發現通過使用含有 FITC-菊粉的管腔灌注液，我們可以實時測量腸道所有部分的液體分泌或吸收率。此外，還可以通過對浴液灌流液進行采樣以檢測可檢測的 FITC-菊粉熒光來控制組織的泄漏或降解。
來那替尼（neratinib）對小腸液體分泌的影響
在這些研究中，我們檢查并證實了在管腔中暴露于來那替尼（neratinib）導致小腸近端、中段和遠端段的液體分泌呈劑量依賴性增加。這種液體分泌的增加發生在接觸藥劑 15 分鐘內，并導致液體分泌進一步增加，直到接觸 60 分鐘達到最大水平，然后維持該水平。這些結果顯示了該藥劑對該段腸道的有趣影響。由于體液分泌水平增加，這不僅會導致體液流失，還可能導致電解質吸收減少。
來那替尼（neratinib）對結腸液分泌的影響
根據我們在小腸中的觀察，我們希望檢查來那替尼（neratinib）是否也增加了結腸中的液體分泌，以及這種藥物在引入結腸腔內灌注液后是否具有類似的影響液體和電解質穩態的特性。當來那替尼在結腸腔中灌注時，我們看到了與小腸中發生的情況相似的情況，即在接觸藥物后 15 分鐘內開始增加液體分泌，并持續升高分泌水平直至達到最大60 分鐘時達到水平。
最后，這些研究結果表明，鈣激活 CaSR 可以減輕與接觸來那替尼（neratinib）相關的藥物性腹瀉，并減輕體液和電解質快速流失的副作用�？诜� Ca2+與來那替尼治療的預防性和急性給藥都為改善患者預后提供了新的重要機會。微信掃描下方二維碼了解更多：
請簡單描述您的疾病情況，我們會有專業的醫學博士免費為您解答問題（24小時內進行電話回訪）