帕博西尼/哌柏西利與氟維司群聯合治療乳腺癌

　　帕博西尼/哌柏西利可增強內分泌治療并改善激素受體 (HR) 陽性/人表皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性轉移性乳腺癌 (MBC) 的臨床結果。因為這是一個新的靶點，所以了解帕博西尼的安全性對于有效管理毒性和優化臨床獲益具有重要的臨床意義。

　　材料和方法：

　　內分泌耐藥、HR 陽性/HER2 陰性 MBC 患者（n= 521）被隨機分配 2:1 接受氟維司群（500 mg 肌肉注射）聯合或不聯合戈舍瑞林聯合口服帕博西尼（每天 125 mg；3 周/休息 1 周）或安慰劑�；�線和每個周期第 1 天的安全性評估包括前 2 個周期第 15 天的血細胞計數。通過使用實驗室數據評估血液學毒性。

　　結果：

　　共有 517 名患者接受了治療（帕博西尼，n= 345；安慰劑，n= 172）；中位隨訪時間為 8.9 個月。對于帕博西尼，中性粒細胞減少癥是最常見的 3 級（55%）和 4 級（10%）不良事件；≥3 級發作的中位時間和持續時間分別為 16 天和 7 天。亞洲種族和基線時中性粒細胞計數低于中位數與使用帕博西尼發生 3-4 級中性粒細胞減少癥的機會增加顯著相關。3-4 級中性粒細胞減少癥的劑量調整對無進展生存期沒有不利影響。在帕博西尼組中，3 名 (<1%) 患者出現發熱性中性粒細胞減少癥。1-2 級感染的百分比高于安慰劑組。8% 的患者發生 1 級口腔炎。

　　結論：

　　帕博西尼/哌柏西利加氟維司群治療耐受性良好，無癥狀中性粒細胞減少癥的原發性毒性通過劑量調整得到有效控制，且沒有明顯的療效損失。

　　對實踐的影響：

　　在激素受體 (HR) 陽性轉移性乳腺癌患者中，帕博西尼/哌柏西利與氟維司群聯合治療通常是安全且耐受性良好的。與藥物提出的作用機制一致，帕博西尼相關的中性粒細胞減少癥的臨床時間過程、模式和后果與化療所見不同。中性粒細胞減少癥可以通過減少劑量、中斷或延遲周期來有效控制，而不會影響療效。顯著的療效增益和良好的安全性支持考慮將帕博西尼納入 HR 陽性/人表皮生長因子受體 2 陰性轉移性乳腺癌的常規管理中。

　　這項全球性、隨機、安慰劑對照的 III 期研究結果表明，帕博西尼與氟維司群聯合用于治療 HR 陽性 HER2 陰性乳腺癌在接受先前內分泌治療時進展的患者，證實了普遍有利的安全性特征，即在一項 II 期研究中，當帕博西尼與來曲唑聯合作為 HR 陽性/HER2 陰性 MBC 的一線治療時，也觀察到了。兩個治療組的非血液學事件的 AE 發生率同樣低，這些 AE 的嚴重程度大多為輕度至中度。盡管帕博西尼組比安慰劑組更常發生低度口腔炎（可能困擾患者的口瘡型潰瘍），但使用類固醇牙膏可以有效地控制它。palbociclib 和安慰劑組的血栓栓塞事件發生率分別為 2% 和 0%。兩個治療組的總體 SAE 發生率也較低。PALOMA-3 研究中確定的血液學 AE 被認為是可控和可逆的，并且通常與并發癥無關。本研究中因 AE 導致的治療中斷率 (4%) 遠低于該環境中的其他治療方案和 Belle-2 研究中的 13% 。改善的療效，加上帕博西尼加氟維司群的良好安全性，也反映在患者報告的結果數據中，這表明患者在治療期間能夠維持生活質量，而接受安慰劑加氟維司群治療的患者經歷了惡化他們的生活質量。

　　盡管中性粒細胞減少癥是常見的 3-4 級 AE，發生在超過 50% 的接受帕博西尼加氟維司群治療的患者中，但相關的發熱性中性粒細胞減少癥的發生率較低 (0.9%)，與在PALOMA-1 研究。這一觀察證實了先前的報告，表明在帕博西尼治療期間經歷的骨髓抑制的后果不同于與化療誘導的骨髓消融相關的后果，其特點是中性粒細胞減少癥的發作更急性并長期抑制所有細胞系�；�療引起的中性粒細胞減少癥是引起并發癥的眾所周知的原因，例如發熱性中性粒細胞減少癥和感染，這可能會危及生命。發熱性中性粒細胞減少癥通常與 帕博西尼不相關，這可能是由于與化療相比，中性粒細胞減少癥的持續時間較短且嚴重程度較低。這項全面的安全性分析提供了額外的證據，表明中性粒細胞減少癥的臨床時間過程、嚴重程度和模式是特定于帕博西尼的作用機制的，并且似乎不會對患者構成重大安全風險。最重要的是，與帕博西尼/哌柏西利治療相關的中性粒細胞減少癥在數天內通過劑量延遲、中斷或減少得到有效控制，并且無需常規使用 G-CSF，這表明成熟的白細胞存在于骨髓中，并且當藥物水平升高時可以迅速區分落下。

　　現已證明帕博西尼/哌柏西利與兩種不同的內分泌藥物聯合用于既往未治療和已治療的 HR 陽性/HER2 陰性 MBC 患者在臨床上是有效的。由于臨床醫生將此類藥物納入他們的常規臨床實踐，因此對這種藥物的安全性的透徹了解是一個高度優先考慮的問題。在 PALOMA-3 研究中，帕博西尼與氟維司群聯合治療通常是安全且耐受性良好的，中性粒細胞減少癥是與其使用相關的最常見 AE。迄今為止的臨床試驗經驗表明，帕博西尼/哌柏西利具有一致且因此可預測的安全性特征，中性粒細胞減少癥主要不復雜，發熱性中性粒細胞減少癥的相關風險較低。帕博西尼誘導的中性粒細胞減少癥是可逆的，并且可以通過劑量延遲、劑量中斷或劑量調整來輕松控制而不影響療效。這里提供的數據也可能為指導正在進行的試驗提供信息，包括在輔助和新輔助治療環境中進行的試驗。

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