帕博西尼(palbociclib)在甲狀腺未分化癌中的活性

　　甲狀腺未分化癌 (ATC) 是最具侵襲性的甲狀腺癌。盡管它的發病率很低，但由于它對當前的治療方法有抵抗力，它導致與甲狀腺癌相關的死亡人數不成比例。迫切需要新的可操作目標來延長患者的生存期并提高他們的生活質量。RB1腫瘤抑制因子的丟失和突變在 ATC 中是罕見的事件，這表明直接抑制負責 RB 磷酸化和失活的細胞周期蛋白 D/CDK4 復合物的療法可能對這種腫瘤類型有效。事實上，我們發現 CDK4/6 抑制劑帕博西尼（palbociclib）強烈抑制所有RB1的增殖測試的野生型 ATC 細胞系。在異種移植模型中還在體內觀察到功效。然而，ATC 細胞迅速對帕博西尼產生耐藥性。耐藥性與細胞周期蛋白 D1 和 D3 水平升高有關。為了對抗 cyclin D 過表達，我們測試了將 palbociclib 與 PI3K/mTOR 雙重抑制劑 omipalisib 組合的效果。聯合治療協同減少細胞增殖，即使在不攜帶 PI3K 激活突變的細胞系中也是如此。更重要的是，低劑量組合在抑制異種移植模型中的腫瘤生長方面非常有效。因此，聯合 PI3K/mTOR 和 CDK4/6 抑制是一種非常有前景的治療侵襲性、治療抵抗性甲狀腺癌的新方法。

　　盡管最近在接受達拉非尼和曲美替尼聯合治療的 60% 以上的 BRAF 突變患者中觀察到持久反應，但 ATC 的治療選擇仍然極為有限。與 ATC 診斷相關的令人沮喪的預后，包括面對多模式治療的中位總生存期僅為 9 個月，突顯了迫切需要可以為患者提供延長生存期的其他可操作目標。

　　最近對 ATC 基因組的大規模分析突出顯示了 ATC 的一個特征，即RB1抑癌基因的低突變率。這一概念代表了我們研究的基本原理，旨在研究 palbociclib 的功效，這是一種最近被 FDA 批準用于治療 ER+ 乳腺癌的 CDK4/6 抑制劑，作為 ATC 的一種新的有效治療選擇。

　　我們的細胞培養數據清楚地表明，在每個具有野生型RB1等位基因的 ATC 細胞系中，CDK4/6 抑制作為單一療法在促進細胞周期停滯方面非常有效，EC50 在低到中納摩爾范圍內。此外，帕博西尼在 ATC 的異種移植模型中顯示出優異的腫瘤抑制活性。雖然之前的一份報告已經分析了不同 CDK4/6 抑制劑 ribociclib 在兩種 BRAF 突變 ATC 細胞系中的功效，但我們的研究將這一分析擴展到更大的 ATC 細胞系，代表在人類患者中發現的所有常見驅動突變。重要的是，我們沒有發現攜帶BRAF或BRAF 激活突變的細胞對 palbociclib 的反應有任何差異。PIK3CA，而 RAS 突變系的敏感性稍差，這與其較高的CDK4表達水平相關。事實上，CDK4表達（但不是CDK6或RB1的表達）被發現與細胞對帕博西尼的敏感性負相關。

　　我們的細胞培養和體內數據強烈支持 PI3K/mTOR 抑制在增強 palbociclib 的生長抑制活性和防止耐藥性發展中的作用。有兩點值得特別注意：i）這種組合即使在沒有突變激活 PI3K 的細胞中也有效，表明它可以具有廣泛的臨床應用；ii) 盡管顯著減少常用劑量（palbociclib 為 30%，omipalisib 為 70%）以避免毒性，但聯合治療不僅在防止發展中腫瘤的生長方面非常有效，而且在防止更大、良好的腫瘤生長方面也非常有效。確定的病變。

　　盡管在我們開始實驗后，由于療效欠佳而停止了 omipalisib 的臨床開發，但這些數據代表了測試目前正在進行臨床試驗的新型雙重抑制劑的堅實理由。此外，未來的研究將需要評估選擇性 PI3K 與 mTOR 抑制聯合帕博西尼在 ATC 中的相對療效。

　　最近的研究提供的證據表明，除了對腫瘤有直接影響外，CDK4/6 抑制劑帕博西尼（palbociclib）可能會影響腫瘤免疫微環境中的細胞，特別是 NK 細胞的浸潤和 T 細胞的激活。使用我們的 ATC 免疫活性同基因模型的未來研究將解決這種機制在 ATC 中的相關性。

　　總之，我們的研究結果表明，CDK4/6 和 PI3K/mTOR 聯合抑制在體外和體內對多種 ATC 細胞系和相關的臨床前異種移植模型具有協同作用，并且它代表了一種治療致命疾病的新方法這需要在臨床環境中進行及時評估。微信掃描下方二維碼了解更多：