飛尼妥/依維莫司聯合依西美坦治療藥物性間質性肺疾病

　　飛尼妥/依維莫司相關的間質性肺病 (ILD)（也稱：肺炎）給醫生帶來了困難，因為很難將 ILD 與其他呼吸道癥狀的原因區分開來并決定安全的繼續治療。我們調查了肺功能測試 (PFT)、血漿生物標志物、依維莫司藥代動力學和 FDG-PET 區分依維莫司相關 ILD 和其他呼吸問題原因以及預測 ILD 嚴重程度的能力。

　　患者和方法

　　包括開始使用依維莫司加依西美坦治療晚期乳腺癌的女性。在基線和前 3 個月期間，呼吸系統癥狀、肺一氧化碳擴散能力的 PFT 校正血紅蛋白 (DLCOc) 和用力肺活量、血清血漿生物標志物（包括 SP-D 和 YKL-40）、依維莫司谷濃度, 和18F-FDG-PET 被前瞻性記錄。

　　結果

　　27 名（包括 29 名）患者可進行分析評估。15 名患者 (56%) 出現依維莫司相關的呼吸道癥狀或體征，4 名患者 (15%) 需要停用依維莫司并接受皮質類固醇治療。DLCOc 的變化將 ILD 與其他診斷區分開來，敏感性為 0.91，特異性為 0.78。需要停用依維莫司的患者的 DLCOc 降低（非顯著性）最大。血清 SP-D 和 YKL-40 可以區分 ILD 與其他診斷，敏感性分別為 0.83 和 0.83，特異性分別為 0.85 和 0.62。18F-FDG-PET 異常不先于臨床癥狀。未發現 ILD 與依維莫司谷濃度之間的關系。

　　結論

　　這項研究表明，飛尼妥/依維莫司相關的 ILD 經常發生。DLCOc 的前瞻性監測與血清 SP-D 和 YKL-40 的測量相結合似乎有助于區分 ILD 與其他呼吸道癥狀的原因。

　　據我們所知，這是第一項調查藥物誘導的 ILD 的前瞻性研究。我們證明，在接受飛尼妥/依維莫司治療的 ABC 患者中，DLCOc 下降，血漿生物標志物 YKL-40 和 SP-D 似乎可以區分患有與未患有（疑似）ILD 的患者。DLCOc 在檢測 ILD 方面顯示出比 FVC 更好的診斷性能。對于（疑似）ILD 和其他原因，如惡性胸腔積液和呼吸道感染，DLCOc 下降的量似乎不同。然而，由于 DLCOc 是疾病嚴重程度的首要標志，因此需要對更多患者進行分析以確認 DLCOc 的鑒別能力。絕對 DLCOc 的快速下降可能是嚴重毒性導致治療停止的一個令人擔憂的指標。此外，這項研究表明，呼吸道癥狀的等級并不能很好地反映擴散能力的下降。因此，DLCOc 的測量可用作實質變化嚴重程度的指示。由于 PFT 與基線相比的變化比絕對值更能提供信息，因此 PFT 最好在基線和隨訪期間進行。

　　SP-D 是一種參與肺免疫和炎癥調節以及表面活性劑穩態的蛋白質，之前已顯示其在過敏性肺炎和特發性肺纖維化中的價值。YKL-40 參與炎癥反應后的組織重塑，并與特發性肺纖維化、結節病和過敏性肺炎有關。然而，也已知 YKL-40 與乳腺癌標志物有關 。我們證明這些蛋白質在藥物誘導的 ILD 中也會增加。SP-A、子宮珠蛋白、CCL18 和 LDH 在依維莫司誘導的 ILD 中沒有顯著增加。

　　飛尼妥/依維莫司谷濃度與（疑似）ILD 的發展之間沒有相關性，而其他依維莫司相關毒性與谷濃度有關。這一觀察結果與其他研究一致，這些研究表明 ILD 的發展與暴露無關。大多數（疑似）ILD 患者有 FDG-avid 肺部異常。然而，由于這些 FDG-PET 異常大多沒有出現在臨床癥狀之前，因此 FDG-PET 似乎對 ILD 沒有顯著的預測價值。

　　ILD 的發生率很高，56% 的患者出現依維莫司相關的呼吸系統問題，15% 的患者因藥物引起的 ILD 不得不停止治療。這種高發病率與早期研究形成對比，例如 BOLERO-2 ，這表明當意識高時 ILD 的發病率較高。此外，它說明 ILD 的發病率非常多變，因為沒有普遍接受的診斷標準。值得注意的是，CT 異�；� DLCOc 降低的患者可能沒有或只有輕微癥狀，大多數疑似 ILD 的患者繼續使用依維莫司而沒有進一步惡化。依維莫司停藥和潑尼松龍治療使我們的嚴重 ILD 患者的癥狀和 PFT 恢復良好。

　　總之，我們報告了飛尼妥/依維莫司相關 ILD 的高發病率，并前瞻性地表明 DLCOc、SP-D 和 YKL-40 為依維莫司引起的肺毒性的早期診斷提供了有價值的工具。如果在驗證后，這些測試可以應用于臨床算法，這可能有助于在可能的情況下讓患者繼續接受治療，同時還可以防止藥物引起的發病率。微信掃描下方二維碼了解更多：