獲得性多藥耐藥 (MDR) 的存在是化療成功的主要障礙之一。MDR 通常是 ATP 結合盒 (ABC) 轉運蛋白過度表達的結果，這些轉運蛋白與治療藥物的擠出有關。最近，研究表明幾種 ABC 轉運蛋白可以通過特定的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 進行調節。普納替尼/帕納替尼是一種多靶點 TKI，以非常高的效力和廣泛的特異性抑制 BCR-ABL 的活性，包括對其他 TKI 產生耐藥性的 T315I 突變。據報道，普納替尼能夠逆轉乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 和 P-糖蛋白 (P-gp) 介導的 MDR。在本研究中，我們首次報道普納替尼還增強了廣泛使用的 MRP7 治療底物的細胞毒性，如紫杉醇、多西他賽、長春新堿和長春堿。普納替尼顯著增強 [3H]-紫杉醇在表達 MRP7 的細胞中。此外，[3H]-紫杉醇的積累是通過抑制MRP7介導的轉運來實現的。普納替尼通過多種機制通過 MRP7 限制藥物出口。除了抑制泵功能外，普納替尼還以時間和濃度依賴性方式下調 MRP7 蛋白表達。因此，普納替尼可能代表一種潛在的 MDR 治療逆轉劑，并可能在臨床實踐中用于 MDR 癌癥患者的聯合治療。
ABC 轉運蛋白的表達和功能增加是癌細胞的共同特征，并且通常是化學抗性的基礎。因此，表達異常高水平 ABC 轉運蛋白的癌細胞的持續存在與預后不良有關。ABC 泵是一個有吸引力的治療靶點，多項臨床前和臨床研究表明，藥物流出抑制劑使癌細胞對化療敏感 。然而，ABC 轉運蛋白抑制劑的臨床使用受到不可接受的副作用、藥物相互作用或對長期安全性的擔憂的限制。新型 BCR-ABL 抑制劑普納替尼/帕納替尼的吸引人的特點是其毒性通常是輕微的。常見的副作用是皮疹、皮膚干燥、腹痛、頭痛和便秘，所有這些都見于約 40% 的患者，據報道大多數病例是輕微的。已發現普納替尼可增加 BCRP 和 P-gp 底物在 BCRP 和 P-gp 過表達細胞中的細胞毒性 。
在本研究中，我們發現普納替尼/帕納替尼是 MRP7 介導的 MDR 的有效逆轉劑。在臨床可達到的濃度下，它可以增加表達 MRP7 的細胞對化學治療劑的細胞毒性反應，包括紫杉醇、多西他賽、長春新堿和長春堿。與細胞毒性結果一致，藥物蓄積研究還表明，ponatinib以濃度依賴性方式顯著增加了 MRP7 過表達細胞中[3 H]-紫杉醇的細胞內蓄積。外排數據表明，這增加了 [3H]-紫杉醇在短時間內（4 小時）是由直接抑制 MRP7 轉運功能引起的，因為普納替尼引起的 MRP7 蛋白下調僅在孵育 16 小時后發生。這些發現表明，強效 BCR-ABL 抑制劑波納替尼可以通過在短時間內抑制 MRP7 的功能以及在較長時間孵育后下調蛋白質表達來逆轉 MRP7 介導的 MDR。
MRP7蛋白調控的分子機制仍需進一步研究。我們的 RT-PCR 數據顯示MRP7mRNA 水平沒有隨著蛋白質下調而降低，這表明蛋白質調節發生在轉錄后水平。蛋白質降解和易位可以通過進一步的研究來考慮和證實。牛等報道低分子量肝素 (LMWH) 通過泛素-蛋白酶體途徑降低 BCRP 蛋白表達來防止肺 SP 細胞的化學抗性，因為蛋白酶體抑制劑 MG132 恢復了 ABCG2 蛋白表達，而溶酶體抑制劑亮肽素和胃酶抑素 A 則沒有。此外，還表明鈣黃綠素在細胞內積累的顯著增強能夠誘導 P-gp 的下調。PI3k/Akt 和 NF-κB 是參與調節 ABC 轉運蛋白表達的常見途徑。PAPP-A 通過 PI3K/Akt 信號通路降低 THP-1 巨噬細胞衍生泡沫細胞中 ABCA1 和 ABCG1 的表達。由于通過 NF-κB 通路降低 P-gp 表達，硼替佐米以濃度依賴性方式逆轉白血病細胞 MDR 。
MRP7 表達在許多癌癥中與分期和預后相關。與正常肺組織相比，非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的 MRP7 表達水平上調，并且較高的表達與腺癌的晚期病理分級和 TNM 分期相關。Oguri等人發現 MRP7 可影響體內組織對紫杉烷類的敏感性，可用作 NSCLC 對紫杉醇耐藥的預測標志物。在肝細胞癌中也觀察到了類似的現象。與正常的相鄰健康肝臟樣本相比，MRP7 表達水平也升高。這些發現表明，MRP7 表達可能是某些癌癥治療反應的生物標志物或調節劑，而 MRP7 表達和功能的調節可能在癌癥治療中具有臨床價值。
總之，我們在此首次表明，普納替尼/帕納替尼抑制 MRP7 功能并下調 MRP7 蛋白表達，從而促進所選化學治療劑的細胞內積累并增加其細胞毒性。顯然，還需要更多的機制研究和動物研究，值得探索普納替尼是否可以增加體內抗癌治療藥物的細胞毒性。普納替尼在MDR癌癥患者中的臨床應用可能具有巨大潛力。微信掃描下方二維碼了解更多：
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