急性髓性白血病 (AML) 是一種預后不良的血液系統惡性腫瘤，在過去幾十年中幾乎沒有取得任何治療進展。fms 樣酪氨酸激酶 (FLT3) 的內部串聯重復 (ITD) 區域的突變被認為是降低反應和總體存活率的高風險。雷德帕斯（midostaurin）是一種 III 型受體酪氨酸激酶抑制劑，被發現可抑制 FLT3 和其他受體酪氨酸激酶，包括血小板衍生的生長因子受體、細胞周期蛋白依賴性激酶 1、src、c-kit 和血管內皮生長因子受體。在臨床前研究中，雷德帕斯對多種腫瘤異種移植物表現出廣譜抗腫瘤活性，以及FLT3-ITD 驅動的骨髓增生異常綜合征 (MDS) 小鼠模型。Midostaurin 是口服給藥，通常作為單一藥物耐受性良好；與標準誘導化療聯合使用時，血液學毒性顯著增加。臨床試驗主要集中在復發/難治性 AML 和 MDS 上，包括單藥和聯合藥研究。向復發/難治性 MDS 和 AML 患者施用雷德帕斯可產生強大的抗爆炸反應，足以使少數患者接受移植。與組蛋白去乙�；敢种苿┞摵鲜褂脮r，反應似乎與歷史對照相當，而在標準誘導化療中添加雷德帕斯可能會延長FLT3-ITD 突變患者的生存期。一些野生型（WT）的反應——FLT3患者接受 雷德帕斯治療與 midostaurin在體外抑制 WT-FLT3的能力一致，并且還可能反映這些患者中 WT-FLT3的過表達或脫靶效應，例如抑制除 FLT3 之外的激酶。雷德帕斯是一種耐受性良好、易于給藥的口服藥物，具有連接突變型和 WT-FLT3 AML 患者移植的潛力，并可能加深對誘導化療的反應。正在進行的研究正在調查雷德帕斯在移植前誘導和移植后鞏固治療中的作用。
雷德帕斯（midostaurin）是 staurosporine 的N-苯甲�；苌铮ㄒ环N衍生自Streptomyces staurosporeus的生物堿），最初被表征為蛋白激酶 C (PKC) 的抑制劑。隨后，發現它可以抑制多種其他激酶，包括血小板衍生生長因子受體 (PDGFR) α 和 β、細胞周期蛋白依賴性激酶 1 (cdk1)、src、Fgr、Syk（脾酪氨酸激酶）、c-kit 和主要血管內皮生長因子（VEGF）受體，KDR。雷德帕斯對多種癌細胞系和異種移植物具有抗增殖活性，其給藥與 PKC、PDGFR、c-kit 和 VEGF 的活性降低有關�；谄淇辜っ富钚�，midostaurin 最初被描述為一種潛在的廣譜抗腫瘤劑，對多種實體瘤和造血腫瘤具有活性。
雷德帕斯（midostaurin）對 FLT3 的抑制活性是在藥物篩選中發現的，該藥物篩選旨在識別在用FLT3-ITD 轉導的 Ba/F3（白細胞介素 [IL]-3 依賴性鼠 pro-B）細胞中誘導細胞凋亡的分子。在隨后的體外激酶測定中，發現該試劑可抑制 FLT3 細胞質尾部的自磷酸化，其半數最大抑制濃度 (IC50) 在亞微摩爾范圍內。雷德帕斯處理抑制表達FLT3-ITD 或FLT3-D835Y 的 Ba/F3 細胞的增殖，IC50s 小于 10 nM，這與兩種突變細胞系中 FLT3 自磷酸化的降低有關。
還發現雷德帕斯抑制細胞中的 FLT3 活性，這些細胞沒有經過專門設計以過度表達突變FLT3。在未轉染的Ba / F3細胞，雷德帕斯內源性，野生型（WT）的抑制配體依賴性自磷酸化-FLT3，雖然在IC50沒有報道。Pratz 等人在表達 WT-FLT3(SEMK2) 的細胞和表達FLT3-ITD (MOLM-14) 的細胞中直接比較了雷德帕斯誘導的 FLT3 磷酸化抑制，并報告了 IC50低 10 倍。在突變細胞系中（3 對 30 nM）。雷德帕斯還耗盡了 MOLM-13（AML M5a 細胞系）、MV4-11（B-骨髓單核細胞白血病細胞系）和原代FLT3-ITD AML 原始祖細胞中的磷酸化 FLT3 和下游 STAT5。
雷德帕斯在FLT3驅動髓樣疾病的功效在小鼠模型中測試FLT3-ITD誘導的骨髓增生性疾�。∕PN）。在移植了表達FLT3-ITD 的造血干細胞 (HSC) 的小鼠中，通過口服強飼法給予雷德帕斯可延長存活期并降低白細胞計數、骨髓增生和脾臟重量。
鑒于 FLT3 抑制對髓樣細胞的抗增殖作用，確定 FLT3 抑制對髓樣細胞的抗增殖作用的相對貢獻可能具有挑戰性，因為它具有多種激酶抑制特性。理想情況下，在骨髓細胞系中進行的實驗可以進一步闡明 FLT3 抑制在雷德帕斯介導的生長抑制中的相對重要性。Weisberg 等人描述了幾種間接測量雷德帕斯對 FLT3 的特異性的方法，包括：1) 與過表達FLT3-ITD 的細胞相比，過表達 bcr-abl 的細胞對 midostaurin 的敏感性降低；2) 拯救雷德帕斯霉素處理的 Ba/F3FLT3- 具有 IL-3 的 ITD 細胞（提示 IL-3 依賴性途徑不受影響）；3) 在 雷德帕斯中培養的抗性細胞中 FLT3 的上調以產生抗性�？傊�，這些觀察結果支持 FLT3 抑制對 midostaurin 對骨髓細胞的生長抑制作用的重大貢獻。
總之，雷德帕斯（midostaurin）在體外是一種有效的 FLT3（和其他激酶）抑制劑，對表達突變體和 WT -FLT3的細胞具有抗增殖作用，并在FLT3-ITD 驅動的 MPN小鼠模型中顯示出臨床前功效。鑒于其多種激酶抑制譜，證明 FLT3 的特異性具有挑戰性；然而，一些間接證據支持 FLT3 抑制在雷德帕斯對骨髓細胞的生長抑制作用中的作用。綜上所述，這些觀察結果將雷德帕斯鑒定為用于治療FLT3突變（和 WT）AML 的臨床評估的有希望的藥物。微信掃描下方二維碼了解更多：
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