米哚妥林（midostaurin）是一種源自細菌Streptomyces staurosporeus的生物堿，最初被表征為蛋白激酶 C 的抑制劑。隨后的體外分析確定了對 c-kit、血小板衍生生長因子受體 (PDGFRs) α 和 β、細胞周期蛋白的抑制活性。依賴性激酶 1 (cdk1)、主要血管內皮生長因子 (VEGF) 受體 KDR、src、Fgr 和脾酪氨酸激酶 (Syk)。由于其廣泛的激酶抑制譜，以及其在動物模型中減緩不同腫瘤異種移植物生長的能力，米哚妥林最初被預測為具有抗多種腫瘤活性的多功能抗癌劑。
在篩選表達 FLT3-ITD 的 Ba/F3 細胞中的凋亡誘導化合物時，發現了米哚妥林的 FLT3 抑制活性。與目前對 FLT3 信號傳導的理解一致，米哚妥林（midostaurin）治療可降低 FLT3 自磷酸化并通過 p38 MAPK 和 STAT5 拮抗下游信號傳導。隨后在表達 FLT3-WT 和各種 FLT3-TKD（包括D835Y）的骨髓細胞中對 midostaurin 的研究表明，在 FLT3 突變體中具有相當的 FLT3 抑制活性，但對 FLT3-WT 的抑制降低了十倍。米哚妥林對 FLT3 的抑制特性 - 特別是其突變形式 - 使其成為研究 FLT3-mut AML 的合理藥物。
SM中激活 c-kit 突變D816V的重要性（見下文肥大細胞增多癥部分）促使進一步研究 midostaurin 對野生型和突變 c-kit 的抑制活性。c-kit 突變D816V在 SM 中普遍存在，被認為是疾病驅動因素，并賦予對伊馬替尼的抗性。Midostaurin 抑制Ba/F3 c-kitD816V細胞中 c-kitD816V及其下游靶標 STAT5 和 STAT3 的磷酸化，與這些細胞中的細胞凋亡增加相關，并確定 midostaurin 作為這種罕見腫瘤的潛在治療劑。
米哚妥林為口服給藥，公布的劑量范圍為每天 12.5 毫克至每天三次 100 毫克；大多數研究報告的劑量為 50-100 mg，每天兩次，單獨或與其他藥物聯合使用。Midostaurin 通常耐受性良好，惡心和嘔吐是單藥試驗中報告的最常見不良反應，而聯合試驗中則出現血細胞減少。健康志愿者每天兩次口服 75 毫克，連續 3 天，未觀察到心率校正 QT 間期 (QTc ) 延長；然而，在許多研究中避免同時使用具有 QTc延長作用的藥物。米哚妥林與顯著的腎或肝毒性無關，但早期試驗中的 63 名患者中有 8 名死于肺毒性（主要是感染）。聯合試驗中記錄的不良事件將在下一節討論。
米哚妥林（midostaurin）口服后吸收迅速，1-1.5 小時內達到Cmax。在人血漿中，米哚妥林與 alpha-1 酸性糖蛋白 (AAG) 緊密結合，這會干擾其體外抑制活性并延長其體內末端消除半衰期。米哚妥林在肝臟中由 CYP3A4 代謝，并且已在健康志愿者中記錄了與 CYP3A4 抑制劑和誘導劑（例如酮康唑和利福平）的相互作用。制造商不推薦具體的劑量調整，但在一項 II 期試驗中，服用強 CYP3A4 抑制劑的患者經驗性減少 12.5% 的劑量與療效降低無關，在該試驗中米多司林聯合誘導化療并在化療或 SCT 完成后繼續作為維持治療（見米司他林的作用和AML 同種異體移植后的其他 FLT3 抑制劑）。在培養的 CD4 細胞中，米哚妥林通過激活 NFκB 通路重新激活潛伏的 HIV-1 表達；然而，米哚妥林在體內重新激活 HIV-1 的潛力尚不清楚。
米哚妥林的兩種主要代謝物是 CGP 52421（7-羥基衍生物）和 CGP 62221（O-去甲基化產物），兩者均在體外具有藥理活性。在 Ba/F3 FLT3-ITD 細胞中，CGP 52421 抑制 FLT3 信號傳導并誘導細胞凋亡（未報告 CGP 62221 的活性）。在肥大細胞中，CGP 62221 阻斷 c-kit 依賴性增殖，而這兩種 midostaurin 代謝物抑制 IgE 介導的組胺釋放，這與 SM 癥狀負擔相關。在體內，CGP 62221 的末端消除半衰期明顯長于 CGP 52421 或母體化合物（中位末端消除半衰期 = 36 天），在治療中斷期間和治療停止后的幾天內仍可檢測到。已建議 GCP 62221 代謝物的較長 t1/2反映 AAG 結合和/或 CYP3A4 自身誘導，但其他機制是可能的。正在進行的米哚妥林藥代動力學研究正在調查在制劑中施用米哚妥林以規避血漿蛋白結合（例如金納米顆粒）的可行性，以及高劑量脈沖給藥作為延長每日給藥的替代方案的可行性。微信掃描下方二維碼了解更多：
請簡單描述您的疾病情況，我們會有專業的醫學博士免費為您解答問題（24小時內進行電話回訪）