慢性移植物抗宿主病 (ScGVHD) 的硬化性皮膚表現導致嚴重的發病率，包括關節運動范圍 (ROM) 限制導致的功能障礙。對于類固醇難治性疾病，尚未建立更好的二線治療。格列衛（Imatinib）是一種多激酶抑制劑，可抑制與皮膚纖維化有關的多種信號通路，具有體外抗纖維化活性。我們在患有皮質類固醇難治性 ScGVHD 的兒童和成人中進行了格列衛的開放標簽試點 2 期試驗。20 名患者參加了為期 6 個月的試驗。八人接受標準劑量（成人：每天 400 毫克；兒童：260 毫克/平方米2日常）。由于耐受性差，另外 12 名患者接受了劑量遞增方案（成人：每日初始劑量 100 mg 至每天最大 200 mg；兒童初始劑量 65 mg/m2每天至 130 mg/m2每天）。14 名患者在 6 個月時可評估主要反應、關節活動范圍 (ROM) 缺陷的改善。5/14 (36%) 患者達到部分緩解 (PR) 的主要結果標準，7/14 (50%) 患者達到疾病穩定 (SD)，2/14 (14%) 患者達到疾病進展 (PD)。11 名 (79%) 患者，包括 5 名 PR 和 6 名 SD，表現出 ROM 的積極增長（缺陷改善范圍為 3-94%）。在 6 個月時出現可測量變化的 13 名患者中，ROM 缺陷的平均改善率為 24.2%（IQR：15.5% 至 30.5%；p= 0.011）。
據我們所知，這是格列衛（Imatinib）首次專門用于治療硬化性皮膚 cGVHD 的前瞻性臨床試驗，盡管有幾項研究評估了格列衛在類固醇難治性 cGVHD 環境中的使用。使用 ROM 改善作為疾病反應的替代標志物消除了許多與先前研究中確定的 cGVHD 皮膚評分相關的限制，這些限制依賴于臨床醫生評分或 BSA 測量，其中數值改善可能沒有臨床意義。事實上，目前研究中的幾名患者報告了皮膚軟化的主觀改善，但未能證明整體體表面積受累減少，這與使用目前推薦的皮膚評分系統難以捕捉的定性而非定量反應一致。
迄今為止，關于格列衛（Imatinib）對類固醇難治性 ScGVHD 的療效和耐受性的證據相互矛盾。兩個早期歐洲病例系列報告的反應率分別為 50%和 79%，最近，格列衛治療反應患者的總生存期得到改善。相比之下，最近對 39 例用格列衛治療的難治性 ScGVHD 進行的更大規�；仡櫺匝芯匡@示，反應有限且耐受性差。作者發現整體反應率為 30%，只有一個完全反應。此外，他們發現與本研究相似的液體潴留率很高。肺部 cGVHD 的小型試驗中也報告了耐受性差和反應有限以及針對類固醇難治性 cGVHD 的 1 期劑量遞增研究。40% 的患者出現反應，包括 6 名 ScGVHD 患者中的 4 名。與這些先前的研究一樣，我們需要硬化皮膚受累的研究表明，格列衛的耐受性很差。遇到的許多 AE 表現為先前存在的基線癥狀惡化，例如肌肉痙攣、耳鳴和水腫。肢端水腫在皮膚隱蔽的患者中特別不舒服，一些患者還經歷了中樞液體轉移（軀干、肺、胸膜）。
ScGVHD 的特點是不同組織深度的皮膚受累區域不同，這對僅基于皮膚柔韌性的臨床試驗進行準確評估提出了挑戰。此外，水腫是 GVHD 的常見發現，特別是在患有活動性纖維化的患者中，這可能難以與皮膚纖維化區分開來，并且可能因格列衛（Imatinib）治療引起的體液轉移而進一步復雜化。例如，患者 7 有部分 ROM 反應，但受影響的 BSA 幾乎沒有變化。盡管如此，患者描述了顯著的改善，臨床照片顯示隨著時間的推移，她的皮膚波紋外觀發生了明顯的變化。MRI 已被提議作為評估深部硬化變化的工具。大多數接受 MR 成像的患者表現出皮膚、皮下組織或筋膜異常。然而，即使在 ROM 顯著改善的患者中，這些發現在 6 個月時仍保持穩定，這表明 MR 成像可能對變化不夠敏感，無法在臨床試驗環境中用作響應工具。
在本研究中納入穩態格列衛血清濃度提供了對 cGVHD 環境中幾份報告中描述的藥物耐受性差的第一次洞察。在某些情況下，200 mg 劑量水平的血清水平比預期的高幾倍。因此，我們得出結論，以 400 mg 劑量給藥可能會導致這些患者出現毒性水平。該患者群體總是使用多種藥物，這些藥物累積起來可能會顯著抑制格列衛（Imatinib）代謝。
在我們的研究中，通過 ELISA 評估 TGF-β1 血漿水平與結果無關，皮膚組織樣本的磷酸化 SMAD2 的 IHC 染色同樣顯示隨時間沒有明顯變化。與 B 淋巴細胞在系統性硬化癥中誘導真皮成纖維細胞纖維化中的作用一致，我們的 B 細胞活化研究顯示初步證據表明 B 細胞信號傳導減少可能與疾病反應相關。然而，鑒于患者數量較少，需要進行額外的測試來確認這些發現。微信掃描下方二維碼了解更多：
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