Profibrogeneic 細胞因子有助于在特發性肺纖維化 (IPF) 中肺間質中肌成纖維細胞的積累。格列衛/伊馬替尼是一種特異性針對 Abl、血小板衍生生長因子受體 (PDGFR) 和 c-Kit 酪氨酸激酶的酪氨酸激酶抑制劑，已顯示在炎癥介導的肺反應小鼠模型中抑制纖維化和促纖維化信號傳導。作者在青石棉石棉誘導的進行性纖維化的小鼠模型中體內測試了甲磺酸伊馬替尼。在體外測試了甲磺酸伊馬替尼抑制促成纖維細胞因子誘導的人肺成纖維細胞遷移的能力，并用免疫熒光評估了其靶蛋白酪氨酸激酶的表達。體內，10 mg/kg/day imatinib mesylate 抑制組織學實質纖維化并導致膠原沉積減少，但對石棉誘導的中性粒細胞增多沒有顯著影響。然而，50 mg/kg/天的甲磺酸伊馬替尼不抑制膠原沉積。在體外，IPF 成纖維細胞表達 Abl、PDGFR-α、 PDGF-β（但不包括 c-Kit ）和 1μM 甲磺酸伊馬替尼抑制促纖維細胞因子誘導的 IPF 成纖維細胞遷移。這些結果表明，甲磺酸伊馬替尼是石棉誘導的肺纖維化中成纖維細胞積累的潛在和特異性抑制劑。
格列衛/伊馬替尼抑制 Abl 家族激酶和 PDGF 受體酪氨酸激酶活性。因此，甲磺酸伊馬替尼可能在治療涉及異常 Abl 或 PDGF 受體激活的纖維增殖性疾病方面具有臨床潛力是合理的。本研究表明，甲磺酸伊馬替尼可減少青石棉石棉處理小鼠體內的膠原蛋白沉積，其中病變類似于人類 IPF/UIP，具有中性粒細胞炎癥和成纖維細胞病灶區域。甲磺酸伊馬替尼對石棉誘導的炎癥細胞（主要是中性粒細胞）浸潤沒有影響，這表明它可能是促纖維化信號傳導的特異性抑制劑。正常人肺成纖維細胞和原代人 IPF 成纖維細胞表達甲磺酸伊馬替尼靶蛋白酪氨酸激酶 Abl、PDGFR-α 和 PDGFR-β。
盡管動物模型已廣泛用于研究人類 IPF/UIP，但尚無單一模型能夠完全重現該疾病的進展。博來霉素誘導的肺纖維化是一種常見的實驗模型，但它缺乏人類 IPF/UIP 的許多標志，例如自愈性病變和淋巴細胞炎癥。博萊霉素引起的實驗動物慢性損傷的組織病理學模式也不類似于人類 IPF/UIP。石棉纖維的氣管內給藥已被用于開發和表征肺纖維化的動物模型，其中纖維化緩慢而漸進地發展，并且病變和 BALF 輪廓模仿人類 IPF/UIP。
格列衛/伊馬替尼已被證明可抑制博來霉素和輻射誘導的小鼠肺纖維化。在本研究中，10 mg/kg/天的甲磺酸伊馬替尼可減輕青石棉石棉暴露小鼠的肺纖維化，但對 BALF 中中性粒細胞數量的增加沒有影響。令人驚訝的是，更常用的 50 mg/kg/天劑量對石棉引起的肺纖維化沒有影響。造成這種情況的一個原因可能是，可以用較小的劑量實現對 PDGFR-α 和 PDGFR-β 以及 Abl 和 c-Kit 的特異性抑制，而更高的劑量可能會激活非特異性機制，導致上皮修復過程受損。因為 10 和 50 mg/kg/天甲磺酸伊馬替尼的實驗是在 2 個不同的場合進行的，實驗間差異的可能性很小，并且不同甲磺酸伊馬替尼劑量的這種雙重效應的機制值得進一步研究。
格列衛/伊馬替尼已在臨床上用于治療慢性粒細胞性白血病和胃腸道間質瘤。然而，有報道稱慢性粒細胞白血病患者在使用 400 毫克/天口服甲磺酸伊馬替尼治療時會發生間質性肺炎。導致這些癥狀的機制仍不清楚，進一步的研究將揭示甲磺酸伊馬替尼是否會在 IPF/UIP 患者中引起這些不良反應，以及它是否是治療人類 IPF/UIP 的潛在藥物�？紤]到不同劑量格列衛/伊馬替尼可能產生的不良反應和作用方式的差異，我們的研究結果仍然表明格列衛/伊馬替尼在治療人類 IPF/UIP 和石棉沉著癥方面可能具有治療潛力。在這些疾病中，纖維原性病變由成纖維細胞病灶組成，通常缺乏其他間質性肺炎中所見的炎癥成分。格列衛/伊馬替尼也可用于預防石棉沉著病的進展。微信掃描下方二維碼了解更多：
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