格列衛/伊馬替尼對骨肉瘤細胞具有抗增殖作用

　　骨肉瘤是最常見的原發性惡性骨腫瘤，其特征在于骨的類骨質產生和/或溶骨性病變。對化療治療缺乏反應表明探索新治療方法的重要性。甲磺酸伊馬替尼（格列衛，諾華制藥）是一種酪氨酸激酶抑制劑，最初開發用于治療慢性粒細胞白血病。多項研究表明，甲磺酸伊馬替尼通過 M-CSFR 途徑抑制破骨細胞分化，并通過 PDGFR 途徑激活成骨細胞分化，這兩個關鍵細胞參與控制腫瘤發展的惡性循環。本研究調查了體外甲磺酸伊馬替尼對五種骨肉瘤細胞系（人：MG-63、HOS；大鼠：OSRGA；小鼠：MOS-J、POS-1）增殖、凋亡、細胞周期和遷移能力的影響。甲磺酸伊馬替尼也被評估為兩種同基因骨肉瘤模型的治愈性和預防性治療：MOS-J（混合成骨細胞/溶骨性骨肉瘤）和 POS-1（未分化骨肉瘤）。甲磺酸伊馬替尼在所有研究的細胞系中都表現出劑量依賴性的抗增殖作用。該藥物在大多數細胞系中誘導 G0/G1 細胞周期停滯，但在 S 期被阻斷的 POS-1 和 HOS 細胞除外。此外，甲磺酸伊馬替尼誘導細胞死亡并強烈抑制骨肉瘤細胞遷移。在 MOS-J 骨肉瘤模型中，甲磺酸伊馬替尼的口服給藥在預防和治療方法中顯著抑制了腫瘤的發展。磷酸受體酪氨酸激酶陣列試劑盒顯示 PDGFRα 和其他 7 種受體（PDFGFRβ、Axl、RYK、EGFR、EphA2 和 10、IGF1R）似乎是甲磺酸伊馬替尼的主要分子靶點之一。根據目前的研究和文獻，根據患者的酪氨酸激酶受體狀態重新審視甲磺酸伊馬替尼在骨肉瘤中的治療評估將是特別有趣的。

　　我們的研究證明了甲磺酸伊馬替尼誘導的一組酪氨酸激酶受體的抑制作用。十年前，從人類骨肉瘤細胞系的 600 個 cDNA 微陣列實驗中，已鑒定出五個基因（Axl、TGFA、COLL7A1、WNT5A 和 MKK6）并與癌細胞的粘附、運動和/或侵襲性相關。最近，使用磷酸蛋白質組學篩選，Rettew 等人確定了 12 種受體酪氨酸激酶，這些激酶在兩種轉移性人骨肉瘤細胞中被磷酸化（143B，LM7）。在這項廣泛的篩選中，這些作者將 Axl、EphB2、FGFR2、IGF-1R 和 Ret 鑒定為特定的活化受體酪氨酸激酶，并且他們使用功能性抑制方法（中和抗體、反義介導的敲低或小分子抑制劑）證明了這些特定受體促進轉移性骨肉瘤細胞系的體外行為。Axl 似乎在大多數骨肉瘤組織中表達，其敲低抑制增殖并誘導人骨肉瘤細胞凋亡，其表達可預測患者的臨床結果。

　　人類骨肉瘤還表達了許多其他甲磺酸伊馬替尼靶點。其中，cKit 是候選者之一。未發現 c-kit 表達與總體或無病生存率之間存在相關性，但 c-kit 陽性腫瘤在化療后表現出較低的壞死。同樣，骨肉瘤中 EphA2 受體的表達增加并調節有絲分裂信號通路的激活，因此可能參與致癌過程。與調節間充質干細胞遷移、附著和擴散的 ephrinB 配體和 EphB 受體相比，EphA2 及其配體充當“偶聯抑制劑”。事實上，EphA2 反向信號轉導進入破骨細胞可增強破骨細胞生成并抑制成骨細胞骨形成。因此，EphA2 系統可能通過調節腫瘤細胞與其微環境之間的通訊來促進骨肉瘤的發病機制。比較人骨肉瘤細胞系和人原代成骨細胞的質譜實驗確定了 156 種表面蛋白在骨肉瘤細胞上顯著上調。在這些蛋白質中，EphA2 受體 2 是癌細胞上最豐富的表面蛋白，并且在大多數人類骨肉瘤樣本中都有表達。EphA10 可能有助于腫瘤過程，但其作用仍在研究中。EGFR 和 IGF1R 也已被確定為酪氨酸激酶抑制劑的治療靶點。RYK 是一種與 Wnt 信號通路相互作用的酪氨酸受體，它極大地促進了腫瘤細胞與其基質環境之間的對話，尤其是在骨肉瘤中。

　　目前的數據強調了甲磺酸伊馬替尼在骨肉瘤中的潛在治療意義。鑒于這些數據和文獻，臨床研究絕對需要根據酪氨酸激酶的表達譜評估其療效，然后才能得出甲磺酸伊馬替尼對骨肉瘤患者無效的結論。甲磺酸伊馬替尼在骨肉瘤中的治療意義仍然是一個公開辯論。微信掃描下方二維碼了解更多：