基底樣乳腺癌 (BBC) 富含 EGFR 表達增加和 PTEN 表達減少。我們發現二甲雙胍和厄洛替尼（erlotinib）治療協同誘導 BBC 細胞系子集的細胞凋亡。該藥物組合導致 EGFR、AKT、S6 和 4EBP1 磷酸化的減少增強，并防止集落形成并抑制乳腺球生長。我們與其他化合物的數據表明，雙胍聯合 EGFR 抑制劑具有優于其他靶向藥物組合的潛力，并且可以用于其他乳腺癌亞型以及其他具有激活 EGFR 和 PI3K 信號傳導的腫瘤類型。BBC 細胞系改變的分析導致了這樣的假設，即 PTEN 的喪失使細胞對藥物組合敏感，這使用具有和不具有 PTEN 表達的同基因細胞系模型得到證實。聯合二甲雙胍和厄洛替尼導致 PTEN 無效和 EGFR 擴增的異種移植 MDA-MB-468 BBC 腫瘤的部分消退，有明顯的細胞凋亡、EGFR 和 AKT 信號傳導減少以及血漿胰島素水平沒有改變的證據。聯合治療還抑制異種移植的 PTEN 無效 HCC-70 BBC 細胞。異種移植小鼠血漿藥物谷濃度的測量和單獨進行的藥代動力學建模研究支持可能的臨床轉化。
迄今為止，對于 BBC 尚無有效的靶向治療。在 BBC 腫瘤中發現的記錄在案的基因改變目錄（其中許多同時發生）表明，單一藥物靶向治療不太可能對大多數患者有效。我們首次表明，二甲雙胍可以與靶向藥物厄洛替尼（erlotinib）協同作用，在原位移植的 BBC 模型中誘導腫瘤消退，同時證明 PTEN 的喪失是一種潛在的敏感性標志物。
我們證明二甲雙胍和厄洛替尼（erlotinib）可以在 BBC 細胞系的一個重要亞組中產生協同或相加效應。令人鼓舞的是，在大多數“協同”案例中，協同作用至少在很大程度上是由細胞凋亡的誘導引起的。我們對一組 17 種具有已知 PTEN 突變狀態的乳腺癌系進行篩選，并在有和沒有 PTEN 表達的同基因細胞系中觀察到差異效應，這證明 PTEN 是對藥物組合敏感的候選生物標志物。PTEN表達存在于拮抗組中除HCC-38之外的所有細胞系中。PTEN-null HCC-38 細胞缺乏協同作用的可能解釋包括 1) 它含有一個部分由SLC22A1組成的融合基因這一事實基因（編碼 OCT1）與CUTA（來自 Sanger 突變數據庫）融合，2）它在 17 個細胞系中具有最低水平的 EGFR 磷酸化（數據未顯示），以及，3）存在其他未知的遺傳改變相關的信號通路。有必要進一步研究 HCC-38 細胞對聯合治療的耐藥機制。
由于 PTEN 的損失增加了藥物組合的協同作用，而 PTEN 的增加降低了協同作用，這種協同作用可能部分是由于 PI3K 途徑的激活，因此取決于其信號輸出的一個子集。抑制一種 PI3K 輸出 mTOR 先前已顯示與 EGFR 抑制協同作用。因此，觀察到的協同作用的一個明顯解釋是二甲雙胍直接和間接抑制 mTOR 的能力。盡管我們還證實了二甲雙胍抑制 S6 和 4EBP1 磷酸化的能力與 AMPK 激活無關，但觀察到厄洛替尼與二甲雙胍聯合使用優于厄洛替尼聯合雷帕霉素或 AZD8055（TORC 激酶抑制劑）的觀察表明，其他因素有助于我們觀察到協同作用。厄洛替尼（erlotinib）與二甲雙胍結合與特異性 mTOR 抑制相比，觀察到的一個差異是 EGFR 磷酸化顯著降低。當厄洛替尼與 AICAR 聯合使用時，也沒有觀察到厄洛替尼對二甲雙胍對 EGFR 抑制作用的增強作用，因此不太可能是由于 AMPK 的激活。這些觀察結果很新穎，需要進一步研究。我們還表明，二甲雙胍治療聯合 AKT 或 MEK 抑制劑代替厄洛替尼產生了較差的抑制作用。這些結果可以解釋為當厄洛替尼與二甲雙胍聯合使用時沒有觀察到刺激反饋。事實上，二甲雙胍和厄洛替尼的組合導致 AKT 和 EGFR 磷酸化降低的增強，而不是之前描述的反饋，導致雷帕霉素治療增加 AKT 磷酸化或用 AKT 抑制劑治療增加 EGFR 磷酸化， 在 RTK 抗體陣列中未檢測到其他信號通路改變。
我們的研究提供的證據表明，二甲雙胍和厄洛替尼（erlotinib）的聯合治療可能對由 EGFR 和 PI3K 信號傳導驅動的癌癥（包括一部分 BBC 患者）具有治療效果，并為臨床研究提供了依據。二甲雙胍和厄洛替尼都是經 FDA 批準的口服耐受性良好的藥物，可以很容易地轉化為臨床試驗，并可作為添加其他靶向藥物和化療的平臺。微信掃描下方二維碼了解更多：
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