厄洛替尼(erlotinib)和同步放化療治療頭頸部鱗狀細胞癌

　　厄洛替尼（erlotinib）是一種口服有效的選擇性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，與放射和順鉑具有協同作用。EGFR 在大多數頭頸癌中過度表達。這項 I 期研究的主要目的是確定厄洛替尼與每日低劑量順鉑和放療聯合的最大耐受劑量 (MTD)。我們還使用連續 18-FDG PET 成像尋找單獨厄洛替尼生物活性的證據。

　　實驗設計

　　從 14 天的磨合開始，每天服用口服厄洛替尼，一直持續到 RT 完成。每日低劑量順鉑 6 mg/m2 IV 與標準分割 RT 同時給予，總劑量為 66-70 Gy。劑量遞增遵循改進的斐波那契劑量遞增設計。

　　結果

　　22 名患者入組，18 名患者按方案接受治療。未達到厄洛替尼、順鉑和放療聯合治療的 MTD。厄洛替尼的推薦 II 期劑量為每天 150 毫克，聯合順鉑和放射治療，這是本研究中評估的厄洛替尼的最高劑量。18F-FDG PET 證明了對單藥厄洛替尼的代謝反應。根據 PERCIST 標準，第 14 天的總體代謝反應率為 38.8%（95%CI，17.3-64.3%）。在完成同步放化療后，基于影像學研究的腫瘤測量得出的總反應率為 83%，所有劑量水平相結合。

　　結論

　　厄洛替尼（erlotinib）與每日低劑量順鉑和放射治療相結合具有良好的耐受性，并證明了臨床療效。應進一步評估該組合。

　　基于這項 I 期研究，標準分割放療、每日低劑量順鉑和每日厄洛替尼（erlotinib）的組合耐受性良好。未達到 MTD。厄洛替尼的推薦 II 期劑量為每天 150 毫克，聯合順鉑和放射治療，這是本研究中評估的厄洛替尼的最高劑量。重要的是，雖然 1 名患者出現 3 級皮疹，但總體皮膚毒性（包括放射性皮炎）和粘膜炎與同時使用 RT 和鉑的歷史對照一致。此外，只有兩名患者中斷治療，其中一名中斷是由于與研究無關的問題，再次證明了該方案的耐受性。只有 1 名患者因粘膜炎而休息。藥丸日記和藥代動力學評估表明對厄洛替尼的每日給藥具有良好的依從性。我們的藥代動力學數據表明，順鉑和 RT 不影響厄洛替尼的穩態水平，并且與之前公布的數據一致。

　　先前對 EGFR 抑制劑與 RT 或化放療聯合的研究已有報道。西妥昔單抗與放療同時顯示出臨床益處，但存在一些局限性。邦納等人證明了放療聯合 EGFR 抑制（西妥昔單抗）相對于單獨放療在局部晚期 HNC 中的臨床效果更佳。放療和西妥昔單抗的組合與 3 級和 4 級皮膚反應有關。此外，西妥昔單抗與可能危及生命的輸液反應有關，在美國某些地區發生率更高。該方案優于基于順鉑的 CCR 尚未得到證實。尚不清楚順鉑和 EGFR 聯合抑制的毒性是否可接受。事實上，一項 II 期試驗同時進行西妥昔單抗 400 mg/m2 第 1 周，然后每周 250 mg/m2，順鉑 100 mg/m2 第 1 周和第 4 周以及同時加強放療（1.8 Gy/d，總共 70 Gy）用于局部晚期由于重大不良事件，頭頸癌提前關閉。雖然需要進一步調查該組合的安全性，但該研究確實證明了 76% 的 3 年總生存率和 56% 的 3 年無進展生存率。

　　我們的方案還顯示出與其他基于 TKI 治療 HNC 的 I 期研究相似的反應率。陳等人用吉非替尼加放療或吉非替尼加放療和每周順鉑治療了 23 名局部晚期 HNC 患者。吉非替尼聯合放療最常見的急性 3-4 級毒性是粘膜炎，但其發生率與單獨放療一致。臨床完全緩解率為 91%。在吉非替尼與紫杉醇和放療的小型 I 期試驗中，研究人員注意到口腔炎延長（超出單獨放療的預期）和 70% 的反應率。在我們的研究中，與單獨的 CCR 相比，EGFR 抑制不會增加 3-4 級粘膜炎的發生率，并且與其他 EGFR 抑制加 CCR 的研究相比。我們 83% 的總體反應率與之前報告的 EGFR 抑制加 CCR 一致。雖然沃登等人沒有評估基于 TKI 的治療，這項基于 CCR 的研究確實專注于口咽腫瘤，這為我們的研究人群提供了中流砥柱。Worden 證明 CCR 為 92%，但該試驗旨在評估反應率，并且大多數為 HPV 陽性。需要對該方案進行 II 期試驗，以確定對該方案的反應是否優于上述方案。

　　本研究評估了在頭頸癌 (HNC) 治療的傳統同步放化療 (CCR) 主干中添加 EGFR 抑制劑。鑒于大多數 HNC 中 EGFR 的過表達，該方案可能建立在單獨 CCR 的功效之上。此外，根據 RECIST 標準對同步放化療反應的成像證明在治療前和治療后 HNC 中都具有挑戰性，分子靶向藥物可能不會引起傳統的可測量反應，而是穩定的疾病和無進展生存期。這項研究證明了厄洛替尼（erlotinib）與傳統 CCR 的耐受性。此外，厄洛替尼 14 天的磨合期證明了單藥活性和18F-FDG-PET 用于評估臨床反應的證據及其作為反應或臨床益處的潛在生物標志物的作用。

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