賽可瑞/克唑替尼治療晚期ALK重排腦轉移患者的臨床經驗

　　克唑替尼（賽可瑞）是一種口服激酶抑制劑，被批準用于治療ALK重排的非小細胞肺癌 (NSCLC)。以前沒有研究過克唑替尼在腦轉移患者中的臨床益處。

　　患者和方法：

　　納入臨床試驗 PROFILE 1005 或 1007（隨機分配至克唑替尼）的晚期ALK重排 NSCLC患者被納入該回顧性分析。允許無癥狀腦轉移（非靶或靶病變）的患者入組。使用 RECIST（1.1 版）每 6 周評估一次腫瘤評估。

　　結果：

　　基線時，31% 的患者（888 人中的 275 人）有無癥狀的腦轉移；109 人之前沒有接受過腦放療，166 人之前接受過腦放療作為治療。在既往未經治療的無癥狀腦轉移患者中，12 周時的全身疾病控制率（DCR）為 63%（95% CI，54% 至 72%），顱內 DCR 為 56%（95% CI，46% 至 66 %），中位顱內進展時間（TTP）為 7 個月（95% CI，6.7 至 16.4）。在既往接受過治療的腦轉移患者中，全身 DCR 為 65%（95% CI，57% 至 72%），顱內 DCR 為 62%（95% CI，54% 至 70%），中位顱內 TTP 為13.2 個月（95% CI，9.9 至未達到）。全身疾病控制的患者也可能在 12 周時經歷顱內疾病控制（相關系數，0.7652；P< .001)。在克唑替尼治療后出現進展性疾�。╪ = 253）的無基線腦轉移患者中，20% 被診斷為腦轉移。

　　結論：

　　克唑替尼（賽可瑞）與ALK重排 NSCLC 患者的全身和顱內疾病控制相關，這些患者未使用過 ALK 抑制劑并有腦轉移。然而，在接受治療時，既往存在的顱內病變的進展或新顱內病變的發展是對克唑替尼獲得性耐藥的常見表現。

　　克唑替尼（賽可瑞）是一種多靶點 TKI，已證明對ALK重排腫瘤有效，并在多個國家被批準用于治療ALK重排晚期非小細胞肺癌。大約三分之一的晚期ALK重排 NSCLC 患者在至少一種先前的全身治療失敗后，如本文所述，在基線時有腦轉移�？诉蛱婺釋χ袠猩窠浵到y的滲透和藥物腦脊液濃度的測量尚未得到充分研究。大多數小分子 TKI——包括克唑替尼、伊馬替尼、厄洛替尼和吉非替尼——已被證明具有低腦脊液與血漿的比率。然而，在我們分析之前尚不清楚克唑替尼是否具有治療腦轉移的活性。

　　據我們所知，我們對從 PROFILE 1005 和 1007 匯總的克唑替尼（賽可瑞）治療的ALK重排 NSCLC 和無癥狀治療或未治療腦轉移患者的回顧性分析代表了最大的ALK腦轉移數據集-迄今為止分析的重排NSCLC。它證明了腦轉移的初始疾病控制與惡性腫瘤的全身部位之間的高度一致性。大多數腦轉移患者在克唑替尼治療的前 12 周內沒有全身或 CNS 進展。這些數據的主要局限性是使用 RECIST 測量中樞神經系統病變，并且這些病變中的大多數在基線時被確定為非目標病變；此外，在 PROFILE 1005 和 1007 臨床試驗中未指定或標準化用于緩解腦轉移的放射治療方案。放射治療對隨后對 TKI 的顱內反應的晚期影響尚不清楚。盡管如此，存在已確認的顱內反應（目標病變可測量減少），如此處詳述，ALK重排的 ALK TKI 初治患者。其他人也描述了在未接受過克唑替尼治療的患者中對克唑替尼產生 CNS 反應的病例報告。然而，在接受克唑替尼治療時，既往存在的顱內病變進展或新顱內病變的發展很常見。顱內的中位 TTP 在數值上低于全身性基線疾病。在克唑替尼治療開始時沒有腦轉移的患者中，20% 隨后出現進展的患者將 CNS 作為疾病進展的部位。在已知腦轉移的患者中，在克唑替尼治療期間 70% 的 PD 患者病例中，CNS 是新病變或非靶 PD 的部位。后面的這些數字與用 TKI 治療的其他致癌基因驅動的 NSCLC 的可用數據沒有什么不同，例如用吉非替尼或厄洛替尼治療的表皮生長因子受體 (EGFR) 突變的 NSCLC。在一份關于EGFR突變 NSCLC 的報告中，在 EGFR TKI 治療開始前未檢測到此類轉移的患者中，在中位 2 年的隨訪和先前已知的腦轉移進展后，腦轉移的累積發生率徘徊在大約 15%在開始吉非替尼或厄洛替尼后幾乎 50%。用 TKI 治療的其他致癌基因驅動的肺腫瘤可能具有相似的 CNS 進展模式。

　　總之，據我們所知，我們報告了最大的腦轉移ALK重排 NSCLC 患者隊列。在治療 12 周時，克唑替尼（賽可瑞）與超過 55% 的 CNS 疾病控制相關，與全身觀察到的比率相當�？诉蛱婺徇�與中度（18% 至 33%）但 RECIST 證實的中度（18% 至 33%）CNS ORR 相關，在該 TKI 開始前具有可測量腦轉移的患者中。然而，在克唑替尼治療期間，CNS 仍然是進行性腫瘤負荷的主要部位之一。進一步研究克唑替尼和其他 ALK TKI 治療期間 CNS 內獲得性進展的機制將有助于確定這些藥物在這種情況下的使用。微信掃描下方二維碼了解更多：